「啊，神燈！我想要永葆青春……什麼？真的有希望？」

作者：S.西爾維希耶

編輯：Calo

上到帝王將相入海求仙的軼事，下至平民百姓不老嫦娥的神話，從古至今，人們從未停止追逐長生不老的夢。現代醫學的進步延長了人類的壽命，但衰老依然總在發生。我們知道衰老可能帶來什麼，卻仍不清楚到底是什麼帶來了衰老。DNA損傷的累積，活性氧的增多，端粒的縮短……一代代科學家從青年探索到垂暮，只為找到更多推動衰老發生的「元兇」。

前不久，美國加州索爾克研究所的胡安·巴爾蒙蒂（Juan Carlos Izpisua Belmonte）團隊在對衰老機制的探索取得了驚人的成果——他們不但設法減輕了早衰症小鼠的衰老跡象，還成功延長這些小鼠的壽命。研究結果發表在了《細胞》雜誌上。

讓衰老的細胞變「年輕」

每一個人類都由一個受精卵發育而來。在長達十個月的發育過程中，這顆受精卵會不斷地分裂和分化，最終產生一個具有完整生理結構的個體。

圖片來源：Scribol.com

在相當長的一段時間內，科學家認為這樣的過程是不可逆的，細胞彷彿只能遵循著某種編好的程序，經歷從幹細胞到已分化細胞的過程——具有全能性的受精卵可以轉變成人們的皮膚、骨骼、神經、器官和毛髮，但你卻不能利用這些已經分化的組織再現一個具有分化潛能的細胞。

後來，日本科學家山中伸彌團隊的研究顛覆了人們的認識：他們發現，在已分化細胞中誘導特定轉錄因子的表達，可以恢復這些細胞的多能性。也就是說，這些細胞可以被「重編程」回類似胚胎幹細胞的狀態。山中伸彌因這一發現獲得了諾貝爾獎，而那些能夠用來產生幹細胞的四種因子——Oct4，Sox2，Klf4，和c-Myc（OSKM），也被命名為「山中因子」（Yamanaka factor）。

向已分化的細胞（Differentiated cells）里引入四種轉錄因子（Oct4，Sox2，Klf4和Myc），能夠對細胞進行「重編程」，最終得到誘導性多功能幹細胞（iPS cells）。誘導性多功能幹細胞具有類似胚胎幹細胞的能力，能夠分化為多種不同類型的細胞。

後來的研究表明，通過調控山中因子在細胞中的表達，人們能夠對細胞進行不同程度的重編程。而在體外，細胞中那些與衰老相關的表現，也能夠靠重編程來減輕。這些發現給了巴爾蒙蒂靈感：用重編程回調已分化細胞的「年紀」可能促進組織再生，那麼如果將類似的技術應用於體內，或許可以幫助我們人為地延緩整個生物個體的衰老。

為了驗證自己的假設，巴爾蒙蒂選用了早衰症（Hutchinson-Gilford Progeria syndrome）的小鼠模型進行實驗。患有早衰症的人類很早就會出現衰老癥狀，壽命往往只有十幾歲。類似地，早衰症小鼠模型也會在幼年期就表現出衰老跡象，比如體重減輕和多種臟器的老化，壽命也會相應縮短。

巴爾蒙蒂的研究團隊先從早衰小鼠身上分離出細胞做體外培養。藉助基因工程，他們能夠使用藥物短時誘導「山中因子」表達，從而對這些細胞進行重編程。他們發現，相比於對照組細胞，經歷重編程的細胞中與衰老相關的癥狀有了顯著的改觀。隨後，他們又對年齡較大的野生型小鼠的細胞以及人類細胞進行相同的實驗，得到了一致的結果。這證明，對細胞進行「重啟」可能是逆轉衰老的可行之道。

早衰症小鼠體內的Lmna基因發生突變，「早衰蛋白」（progerin）大量積累，促使小鼠過早地衰老。這些蛋白的積累會造成細胞核膜結構異常（起泡，如白色箭頭所示），而在細胞中誘導表達山中因子（以Oct4為指標，綠色）2~4天能夠顯著減輕核膜異常的情況。

延長早衰小鼠的壽命

體外細胞實驗的結果促使巴爾蒙蒂團隊更進一步。他們希望利用相同的方法來讓早衰的小鼠活得更長。但在實驗的開始階段，他們就遇到了一個麻煩：山中因子持續表達超過四天，早衰小鼠就呈現出高死亡率。這可能是因為對細胞進行部分重編程的過程中，器官中有大量細胞脫分化，導致很多重要的生理功能無法完成。為此，他們特別採用了循環誘導的方式——每次進行兩天的連續誘導，然後停五天，如此反覆。他們發現，經過這樣處理的小鼠死亡率沒有顯著提升。通過調節山中因子的表達劑量，研究者也避免了腫瘤在小鼠體內形成。

研究發現，進行了「山中因子」表達治療的小鼠，健康狀況得到了很大程度的改善。相比於未受治療的對照組，這些「返老還童」的小鼠在皮膚、腎臟、脾臟和胃等器官的健康狀況都有了很大程度的改善。更為重要的是，它們對代謝類疾病和肌肉損傷的耐受度和恢復能力也更強。相比於未受治療的其他早衰小鼠，它們的生理指標更接近健康鼠。這意味著，巴爾蒙蒂成功使這些本該垂垂老矣的小鼠變「年輕」了些。

三個月大的不同小鼠的組織對比。一般的早衰小鼠（中列）在皮膚（Skin）中出現表皮變薄及角質化程度升高，在脾臟（Spleen）中出現較小的淋巴小結，在腎臟（S）中出現腎小管萎縮，在胃部則出現部分細胞損失（箭頭所示）。這些癥狀在用藥物誘導表達山中因子的早衰小鼠（右列）中都有減輕，組織的形態與同齡的野生型小鼠（左列）相對更接近。

儘管這樣的治療並沒能將早衰小鼠從體重不斷減輕的命運中拯救過來，但卻的確使得這些小鼠活得更長了。不做治療的早衰小鼠，壽命的中位數只有區區18周；而接受治療的早衰小鼠，這一數據被延長到了24周——最長壽的活到了接近30周。雖然和健康的野生型小鼠相比還有較大差距，但這樣的結果已經令人驚喜。

不老夢要實現了嗎？

巴爾蒙蒂的實驗第一次證實了利用細胞重編程去「逆轉」小鼠的時間軸是可行的。但值得注意的是，我們仍然遠遠沒到聲稱人們完成了「返老還童」的時刻。畢竟目前的體內實驗結果都還只是來自小鼠模型。

16周大的早衰小鼠（左）、經山中因子表達治療的早衰小鼠（中）和野生型小鼠（右）的狀態對比。

事實上，直到今日，人們仍未找到「衰老」背後的確切原因。早在幾年前，就有科學家發表研究成果，指出對端粒和線粒體基因組進行改造，能夠一定程度上使得衰老的細胞「重煥青春」。巴爾蒙蒂等人在論文中指出，通過重編程來重置動物的衰老時鐘，可能幫助我們更好地了解衰老背後的分子機制。只有最終弄清這一點，我們才可能想辦法去更好地治療與衰老有關的種種疾病，最終延長人的壽命。這項研究是人類追尋長壽夢想過程中的又一次偉大嘗試，但要完成這一夢想，我們還需要更多的研究結果。