盤點 2016：胃癌領域研究進展

隨著癌症發病率和死亡率的攀升，癌症已經成為中國最主要的死亡原因，也成為非常重要的公共健康問題。中國醫學科學院腫瘤醫院、國家癌症中心赫捷教授等在 CA：A Cancer Journal for Clinijicians 上發表了Cancer Statistics in China, 2015，展示了我國最新的癌症發病率、死亡率和生存率預計值及主要癌症的變化趨勢。

其中，胃癌的發病率、死亡率高居第二位，僅次於肺癌。胃癌發病在世界範圍上主要集中在中國、日本和韓國。我國每年檢出總數佔到全世界的 42%，達到每年 40 萬例，死亡人數超過三分之二，達到 30 萬左右。本文就 2016 年關於治療胃癌的研究進展進行盤點。

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手術治療

1. 內鏡

近年來，以內鏡黏膜切除術（endoscopicmucosal resection，EMR）和內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）為代表的內鏡治療技術被廣泛地應用於早期胃癌（early gastric cancer，EGC）的治療。

2015 年，日本消化器內視鏡學會聯合日本胃癌學會共同發布了《早期胃癌內鏡黏膜切除術和黏膜下剝離術治療指南》，其中根據腫瘤相關因素制定的適應證分級標準包括絕對適應證、擴大適應證和非適應證。該指南明確指出，由於 ESD 預後評估尚缺乏足夠的循證醫學證據，目前針對擴大適應證病灶的標準治療方式仍然為外科手術。

今年 6 月，Gastrointestinal Endoscopy 在線發表了一篇內鏡 ESD 切除分化型早期胃癌擴大指征病灶的隨訪研究，結果顯示 ESD 組胃癌患者 5 年總生存（OS）率比手術組高，分別為 97.1% vs 85.8%。不良事件方面， ESD 組患者不良事件發生率與手術相比更低，分別為 6.8% vs 28.4%。該研究結果提示，對於擴大指征的分化型早期胃癌，內鏡 ESD 在生存期和不良事件方面相比手術更具優勢。但該研究設計非前瞻性，且樣本量較小，隨訪時間也不夠長，因此內鏡 ESD 治療早期胃癌病變仍然是一種探索性研究。

2. 腹腔鏡對比開腹

腹腔鏡胃癌手術與開腹胃癌手術的比較一直是近年來研究的熱點。

今年 ASCO 年會公布了來自韓國的 KLASS-01 的長期隨訪結果，其研究顯示：在早期胃癌中腹腔鏡手術的遠期療效並不差於開放手術。儘管腹腔鏡遠端胃切除（LG）並 D2 淋巴結清掃術治療早期胃癌的有效性和安全性已經得到很好的臨床驗證，但是 LG 治療局部進展期胃癌（AGC）的可行性依然存在較大爭議，需要更多高級別的臨床研究證據來評價。

韓國的 KLASS-02 進一步研究了局部進展期胃癌腹腔鏡手術對比開放手術的安全性和療效，今年 ASCO 同時報道了其安全性的相關數據，結果顯示：腹腔鏡手術在併發症率、快速康復等關鍵數據上具有一定的優勢。

國內李國新教授等開展的一項前瞻性多中心隨機對照研究（RCT）(CLASS-01)，文章於年初發表在 JCO 上。研究共納入 1056 例 AGC 受試者，結果顯示：LG 組平均手術時間比 OG 組長 30 min。與 OG 組相比，LG 組的術中出血量少 12 mL，其差異有顯著統計學意義。早期術後恢復過程中，術後至患者下地行走時間、首次肛門排氣時間、進流質飲食時間、住院時間等指標，均為 LG 組短於 OG 組（其差異均有統計學意義）。 兩組的術中併發症發生率（4.8%：3.5%）、術後總體併發症發生率（15.2%：12.9%）並無統計學差異。此外，LG 組術後併發症致死 2 例，而 OG 組無死亡病例，但兩組無統計學意義。該研究表明，LG 與 OG 治療 AGC 的安全性無明顯差異。而且與 OG 相比，LG 可減少術中出血量、縮短術後至患者下地活動時間、加快腸道功能恢復和減少住院時間。此研究的長期結果仍在隨訪中。

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化療與放療

1. 圍手術術期化療

2016 年 ASCO 年會公布了一項來自我國的多中心前瞻性 RESOLVE 研究，研究比較了圍手術期使用 SOX（奧沙利鉑、S-1）與 D2 根治術後使用 SOX 或 XELOX（卡培他濱、奧沙利鉑）的效果和安全性。根據前期結果，研究者預測圍手術期 SOX 的 3 年 DFS 優於術後 XELOX，作為術後輔助治療的 SOX 與 XELOX 的 3 年 DFS 相當。

德國的研究者開展了一項 FLOT4Ⅱ/Ⅲ期研究，比較 ECF/ECX（表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶/卡培他濱）方案和 FLOT（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+多西他賽）方案在可切除的胃/胃食管結合部腺癌圍手術期治療中的療效。FLOT 治療和 ECX/ECF 治療組的圍手術期治療完成率分別為 93%（119）和 92%（126）。FLOT 治療組患者的病理完全緩解率（pCR）高於 ECX/ECF，分別為 16%（20/128）vs 6%（8/137）。安全性方面，至少一種手術併發症或圍手術期嚴重不良事件的發生率在 FLOT 組為 25%（30/119），而 ECX/ECF 組為 40%（44/111）。因此，圍手術期 FLOT 方案具有抗腫瘤活性，方便實施，可能會成為局部晚期可切除胃或胃食管結合部腺癌的一種治療選擇。

2. 術後的放化療

來自荷蘭的 Marcel Verheij 在 2016 年 ASCO 大會公布了一項來自歐洲的 III 期多中心臨床研究（CRITICS）：該研究共納入荷蘭、瑞典和丹麥三個國家共 788 例可手術治療胃癌患者，均在術前進行 3 周期 ECC/EOC（表柔比星+順鉑/奧沙利鉑+卡培他濱）治療，術後分為化療組（n = 393, 繼續進行另外 3 周期 ECC/EOC 治療）或化放療組（n = 395,45 Gy+順鉑+卡培他濱），平均隨訪 50 個月。結果顯示，化療組的 5 年 OS、PFS 分別為 40.8% 和 38.5%，化放療組的 5 年 OS、PFS 分別為 40.9% 和 39.5%，兩組均無顯著性差異_即，對於已進行新輔助化療的胃癌患者，術後化療與術後化放療在OS 率上無顯著性差異。

3. 晚期胃癌的治療

腹膜轉移癌（PC）是 GC 的複發形式中預後最差的一種，中位 OS 不足 6 個月。今年 ASCO 公布了一項關於 SOX 聯合紫杉醇腹腔內注射治療腹腔轉移胃癌的Ⅱ臨床研究，結果顯示：SOX+IP PTX 聯合化療方案治療腹腔轉移胃癌患者有效且耐受性良好。

今年 ESMO 還公布了來自日本的 PHOENIX-GC 研究結果。其主要研究終點分析並未顯示 IP PTX 聯合 S-1+PTX 方案優於 S-1+CDDP 方案。

年初 The Lancet Oncology 發表了多中心隨機Ⅲ期試驗 REGATTA 研究的最終結果。該研究比較了治療單一不可治癒因素的晚期胃癌患者時，胃大部切除術序貫化療與單用化療的療效比較。之前發布的中期結果顯示最終結果為陽性的可能性僅有 13.2%，因此研究中止了。此次發表的研究的最終數據及一部分事後分析。數據顯示胃大部切除術序貫化療不僅不存在生存獲益，對於某些亞型的患者，總生存情況比單用化療更差。

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靶向治療

1. 紫杉醇 + 曲妥珠單抗方案 ± MM-111 用於 HER2 陽性胃癌

胃癌的靶向治療與其他實體瘤尚有很大差距，HER2 陽性患者可以使用曲妥珠單抗靶向治療，2016 年 NCCN 指南強化了曲妥珠單抗作為標準治療的地位。然而，但這一人群佔比低於 15%。

對 HER2 陽性的患者，紫杉醇、曲妥珠單抗加或不加 MM-111 用於晚期胃癌的二期臨床研究公佈於今年的 ASCO 年會上，結果顯示 MM-111 並不能延長 HER2 陽性的患者的 OS 和 PFS。

2. 阿帕替尼用於二線以後的轉移性胃癌、胃食管交界癌

年初 JCO 發表了秦叔逵、李進教授牽頭的阿帕替尼治療晚期胃癌的Ⅲ期研究。這是一項關於阿帕替尼在二線以後治療轉移性胃癌、胃食管交界癌患者的多中心隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期試驗，研究顯示與安慰劑相比，阿帕替尼單葯能將中位 OS 延長 1.8 個月，中位無進展生存（PFS）延長 0.8 個月，且不良事件可控。

3. 瑞格非尼用於難治性晚期胃癌

瑞格非尼是一種多激酶抑制劑，美國 FDA 已經批准該葯治療轉移性結直腸癌和晚期胃腸間質瘤。一項由國際多中心機構共同完成的名為 INTEGRATE 的Ⅱ期臨床研究（發表在 JCO）發現，瑞格非尼可延緩難治性晚期胃癌腫瘤進展。研究中，中位治療持續時間：瑞格非尼為 1.8 個月，安慰劑僅有 0.9 個月。中位 PFS：瑞格非尼為 2.6 個月，安慰劑僅有 0.9 個月（HR = 0.40）。研究還發現，瑞格非尼在生存時間方面與安慰劑相比，可能具有潛在的優勢（5.8 個月 vs 4.5 個月, p = 0.147）。INTEGRATE 研究證實瑞格非尼在晚期胃癌中具有一定的治療前景且安全性尚可。

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免疫治療

由於胃癌的異質性強、各種治療的有效率低，胃癌的免疫治療一直是受關注的領域。如何優化治療方案、選擇對免疫治療敏感的人群，是免疫治療非常重要的環節。

1. nivolumab ± ipilimumab 用於 A/M GC

美國斯隆凱特琳紀念醫院的 Janjigian 等研究中表明，在進展/轉移性胃癌治療中，nivolumab 單葯治療與 nivolumab/ipilimumab 聯合治療不良事件的發生率較以前報道並無差異，並且聯合用藥有望改善化療耐受患者的治療效果及總生存時間。該研究通過開放性 I/II 期隊列研究（CheckMate-032）分析 nivolumab 單葯治療與聯合 ipilimumab 治療 A/M GC 的效果。共納入 160 例 A/M GC 的患者，大部分患者曾接受 ≥ 2 種藥物的治療。在 154 例接受治療有效性評估的患者中，總 ORR 分別為 16%，疾病控制率為 38%。在 OS 方面，目前仍有 15 例患者繼續治療，進一步的數據未呈現。因此，仍需進一步的研究。

2. Pembrolizumab + 5-FU、順鉑用於晚期胃癌一線治療

此外，Charles Fuchs 等主導的臨床研究（KEYNOTE-059）公布了 Pembrolizumab 與 5-FU 及順鉑聯用於晚期胃癌一線治療的初步安全性的結果，顯示 Pembrolizumab 具有良好的耐受性，而其療效數據仍有待於時日。

3. Pembrolizumab 用於 PD-L1 陽性的晚期胃癌

Lancet Oncology 發表了 Pembrolizumab 治療 PD-L1 陽性晚期胃癌患者療效的 KEYNOTE-012 研究的結果，結果顯示 53% 患者發生了腫瘤退縮，22% 患者達到了影像學部分緩解（PR），緩解中位持續時間為 4 周。同時，Pembrolizumab 毒性也優於標準二線化療。

總之，晚期胃癌免疫治療領域尚存很多並未明確的問題，需要進一步的研究。

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本文作者： 國家癌症中心 中國醫學科學院腫瘤醫院腹部外科 趙東兵教授

編輯：汪小魚 | 圖片來源：視覺中國