「愛與痛的交織」—嵌合體「奇美拉」的由來和應用

愛到最深處，是形影不離。也許在你的身體里就有一個「ta」，與你朝夕相處，白頭到老。讓我們跟著「醉心科學」的腳步，看看造物主給我們留下的「一世情人」。

一、能吃掉一切的怪物

談到嵌合體，最早的記載能夠追溯到古希臘時期。《荷馬史詩》中記載了一頭名叫奇美拉的怪獸（Chimera），它長著獅子的頭，羊的腰，蛇的尾巴，是一隻能噴火的神獸。奇美拉到之處寸草不生，它還會吃掉包括人在內的所有動物。

古希臘傳說中的「奇美拉」

傳說中古希臘國王想害死柏勒羅豐，便派遣柏勒羅豐殺死狂暴的奇美拉，因為他覺得沒有人能夠逃脫奇美拉的血盆大口。然而，出乎他的意料，柏勒羅豐經歷了千辛萬苦最終殺死了奇美拉，成為了一名英雄。

柏勒羅豐大戰奇美拉

在世人眼裡，嵌合體往往是怪物的象徵，那麼從科學的角度來看，嵌合體究竟是什麼呢？在遺傳學上，嵌合體是指由兩個或兩個以上受精卵來源的細胞組成的個體。嵌合現象在自然界中是很常見的，包括人在內，有很多個體都是嵌合體，下面就一起來看看我們身邊的嵌合體吧。

二、自然界中的嵌合體

1.套路玩的深，誰把誰當真

在受精過程中，如果兩個精子分別使兩個卵細胞受精，且在後續的發育過程中，這兩個受精卵發生了融合，那麼這個融合後的胚胎就會發育成一個嵌合體。該類型嵌合體又叫做「四配子嵌合體（Tetragametic chimerism）」，主要發生在胚胎髮育的早期。

四配子嵌合體發育

這種嵌合體相當於早期的時候「吃掉」了自己的異卵雙胞胎兄弟或姐妹，常見於狨猴，人類發生的比例相對較少。比較有意思的是發生融合的兩個受精卵或胚胎的性別，若性別相同，嵌合表型可能不明顯；但如果性別不同，那麼可能出現雌雄同體的情況。也就是說，在一個個體中，既有雄性細胞，也有雌性細胞，這也許就是造物主安排的「一世情人」吧。

ta和ta的一世情人

2.血濃於水

你相信血濃於水嗎？至愛莫若母子情，我們的母親懷胎十月，用自己的血液供給我們營養，讓我們在她的體內長大，在我們做好準備之後，帶我們來到人間。在這期間，貪婪的我們不僅吸收媽媽的營養，有時甚至連媽媽的細胞也不放過。在有些情況下，母源的細胞能夠在後代的體內長期存在，就形成了另外一種叫做「微嵌合體（Microchimerism）」的嵌合形式。

也許是出於母愛吧，在微嵌合體中，不僅母源細胞能夠進入到後代的體內，後代的細胞也能夠進入到母親的體內，並在媽媽的體內長期保留。在一些小概率事件中，保存在母親體內的這些細胞，能夠再進入其他胎兒中。也就是說，我們的兄弟姐妹中，也會有可能含有我們的細胞，這也就是「血濃於水」的緣故吧。

3.愛情來得太快就像龍捲風

「兩情若是久長時，又豈在朝朝暮暮」，戀人離別，總有萬般不舍，但真情是不會受時空的限制的。在自然中卻有很多自私的愛情，比如螳螂，在交配後，雌性螳螂就會將雄性當作美餐。如果說雄性螳螂尚有一絲不甘的話，自然界中還有另外一種動物，雄性為了愛情甘願成為雌性的一部分。琵琶魚是一種生活在深水海域的魚類，雌雄比例大約是1:30。當雄性魚類長大後，便會依靠超強的嗅覺在黑燈瞎火的海底尋找伴侶。雌性琵琶魚長相十分醜陋，也許是海底太黑，反正也看不見，大家就隨便長長的緣故吧。但是雄魚從不嫌棄，一旦遇到了心儀的對象，便會一口咬住對方的身體，從口中迅速釋放出酶類，用以溶解對方被咬部位和自己嘴部的皮膚，好讓自己鑽的更深，咬的更牢固。這種求愛方式是以生命為代價的，當雄魚的血管與雌魚的血管融合後，雄性個體就會開始退化，最後只會剩下相對較大的睾丸留在雌魚體內，從而成為雌魚身體的一部分。

共生型嵌合體-琵琶魚

在琵琶魚交配過程中，雄魚和雌魚會融合形成一條魚，也就是兩個個體最後會形成一個完整的個體，這種生殖方式形成了一種稱為「共生型嵌合體（Symbiotic chimerism）」的嵌合形式。儘管雄魚為了愛情獻出了生命，但是雌魚並不滿足，一條雌魚往往會接受多條雄魚的獻身，最終繁育出大量的後代。

三、實驗室中的嵌合體

在生物學研究中，科學家為了一定的研究目的，有意或者無意間，也會人為地創造出嵌合體。

哺乳動物的發育分為體內發育和體外發育，在體內發育的囊胚階段，若將同樣來自於囊胚的胚胎幹細胞注入到一個囊胚中，這些胚胎幹細胞就可以參與受體胚胎的發育，從而長成一個嵌合體個體。生成這個嵌合體的實驗被稱為「二倍體嵌合實驗」，通常用來驗證胚胎幹細胞的多能性，早期也用於基因修飾動物的創建。

胚胎幹細胞嵌合體大鼠

隨著基因編輯技術的飛速發展，現今基因敲除動物的建立過程中，科學家們往往通過胞質注射的方式，把敲除某些基因所需要的物質注射到受精卵的細胞質中。由於這些物質發揮作用具有時空性，所以不能保證胚胎的所有細胞都發生了突變，由只有部分細胞發生基因突變的胚胎髮育而來的個體，也成為嵌合體。該類嵌合體是實驗操作中無意產生的，其嵌合的比例和部位很難確定。

四、嵌合體的運用

1.基因敲除小鼠的製備

在CRISPR/Cas9系統出現以前，基因編輯的效率並不是很高，那時製備基因敲除小鼠，主要是通過「二倍體嵌合實驗」完成的。首先通過基因操作的手段，在小鼠胚胎幹細胞中編輯靶基因。經過基因型鑒定，挑選出編輯陽性的細胞，再將這些編輯過後的胚胎幹細胞注入到受體胚胎中，該嵌合胚胎髮育來的小鼠就是基因敲除小鼠中的founder鼠。待funder鼠出生並且生長到性成熟後，在經過幾代雜交，就可以挑選出目的基因純和敲除的小鼠了。

2.異種嵌合和器官再造

異種嵌合是指將一個物種的細胞移至到另一個不同物種受體的體內，並在受體內穩定存在的過程。在2010年，Nakauchi等人將大鼠的iPSCs注入到Pdx1-/-小鼠（該基因敲除後，小鼠沒有胰腺）的囊胚中，成功在小鼠體內獲得了大鼠的胰腺，該結果為器官再造提供了一個新的思路。兩年後，Usui團隊以Sall1敲除小鼠（腎臟發育缺陷）為受體，移植野生型小鼠多能幹細胞後，能夠成功長出腎臟，但是移植大鼠的多能幹細胞，則不能在小鼠體內長出大鼠的腎臟，這說明不同物種之間還是存在著很大的差異。

大鼠-小鼠異種器官再造

（引自：Viable rat-mouse chimeras: where do we go from here? Cell 2010, 142:676-678.）

運用異種嵌合的原理生產出人類的器官是再生醫學的最終目的之一，儘管離這一終極目標還有一定的距離，但是人類幹細胞在異種嵌合方面還是有很大的應用前景。異種嵌合不僅可以作為基礎科學的研究工具，還有望生產出人類器官移植中的受體器官。除此之外，由人類幹細胞來源的異種嵌合體，還可以構建人類的疾病模型。

五、臨床中的嵌合體

那麼是不是我們足不出戶、不做科研，嵌合體就會離我們很遙遠呢？答案是否定的。現代醫學的不斷發展，使器官移植走下了神壇，並逐步被大家接受。從某種意義上講，接受過器官或者細胞移植的病人，都屬於嵌合體，如角膜移植、腎臟移植、白血病患者的骨髓移植等。

上面的介紹，大家是不是對「嵌合體」這個概念有一個更為全面的了解了呢？儘管很多人都不希望自己是一個「雜種」，但並不是所有的嵌合現象都會給我們帶來不好的影響，比如嵌合概念在臨床上的應用。目前大紅大紫的腫瘤T細胞免疫療法，從某種角度來看，也是嵌合的概念在臨床上的成功應用哦。

（部分圖片來源於網路）

編輯：阿拉蕾

「醉心科學」是由中國細胞生物學學會幹細胞生物學分會年輕科研工作者創辦的微信公眾號，希望為各領域科研人員提供專業的表達和交流平台，為大眾架設了解科學的橋樑。

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