雜質研究與控制的基本思路與策略

問：一致性評價中雜質研究與控制的基本思路與策略有哪些？

答：仿製葯雜質研究與控制基本可以遵循「對比的思路、橋接的策略」，即在雜質譜分析的基礎上，對比研究與參比製劑RLD雜質的異同，相同的雜質可橋接RLD相應的雜質限度或不超過其檢出數據的水平，新增雜質按照指導原則雜質研究決策樹的思路進行限度求證。主要內容包括：雜質譜分析、雜質風險評估、分析方法建立與驗證、對比研究、控制策略與標準制定。

雜質譜分析與風險評估：雜質譜被認為是包括藥物中各種潛在雜質的種類、來源、含量、結構及活性等信息的總和。以中國藥典、ICH成員國藥典等收載的同品種標準控制的雜質為基本雜質；以雜質來源分析為切入點，根據原料葯的具體生產工藝，依據有機化學原理分析可能產生的中間體、副產物、生產中的各類降解物以及可能殘存於終產品中的物料和反應試劑；根據原料葯的化學結構特點，分析可能的降解途徑和降解物，輔以適當的強制降解試驗予以確證；根據處方組成、製劑工藝特點、原輔料結構特點，分析製劑過程可能產生的降解物以及與輔料及輔料雜質的生成物；通過包材相容性研究確定包裝材料相關的雜質。通過以上研究與分析系統掌握產品的雜質概貌，在此基礎上，分辨評估其中哪些是高風險雜質（如遺傳毒性雜質、高活性雜質等），哪些是容易產生、難以去除的雜質等，綜合這些信息考慮確定產品中雜質控制的優先順序別和程序。

控制策略：雜質譜分析是雜質研究與控制的重要環節和基礎，也是QbD理念在雜質研究中的具體實踐。雜質譜分析有利於對產品雜質及其來源、去向和風險高低的清晰把握，有利於控制策略的制定：哪些雜質需要在物料環節控制，哪些需要在工藝過程式控制制，哪些需要在標準中控制，哪些需要幾個環節的綜合控制……通過雜質譜分析，明確各類潛在雜質風險的高低和清除的難易等，有針對性地建立分析方法，以確保高風險雜質的有效檢出和確認；必要時跟蹤雜質譜對安全性試驗或臨床試驗結果產生的影響，並結合相關指導原則、文獻信息等評估雜質的可接受水平，確立高風險雜質控制限度；同時，通過雜質譜分析明確可能的雜質來源和去向，在工藝過程設置相應雜質的針對性控制措施，通過產品包裝和貯藏條件的研究，有效抑製藥品的降解，實現從雜質產生的源頭根本性地有效把控藥品雜質。

與RLD進行雜質譜的對比分析是仿製葯雜質研究與控制的重要內容之一，基於風險的雜質譜分析是雜質分析方法建立與驗證的基礎，以確保對相關雜質尤其是高風險雜質的有效監控。在與RLD相應雜質物質一致性的求證中，分析手段不能等同於日常檢測，可採用色譜技術（如HPLC法）與光譜分析（質譜或二極體陣列檢測）相結合或使用分析標識物（如雜質對照品）、多種洗脫條件下相對保留時間的比較等手段，以便從色譜行為、UV特徵、分子量及分子碎片特徵等信息共同把握其物質一致性，並以列表的形式對樣品與RLD進行所有雜質種類、含量及分布的比較和分析，甄別哪些雜質為RLD中不存在的新增雜質，哪些為超過RLD及指導原則規定的超量雜質，並參照雜質研究相關技術指導原則的思路，重點研究論證新增雜質及超量雜質的可接受性。

雜質限度的確定可借鑒中國藥典、ICH成員國藥典同品種標準中的最嚴限度：已知雜質、未知特定雜質參照藥典標準中的最嚴限度，尤其要重點關注並嚴格控制國內外藥典或其它標準中特別嚴控（如ppm級別）的已知雜質；與RLD相同的非特定未知雜質，需按前述標準中非特定單個雜質的最嚴限度，或指導原則的鑒定限度，或參考多批RLD檢測數據確定；與RLD不同的新增雜質，排除為遺傳毒性雜質或其它高毒性雜質的情況下，按照指導原則雜質研究決策樹的要求進行安全性求證或鑒定限度，並採用RRT（相對保留時間）等方式指定為特定雜質進行針對性嚴格控制；遺傳毒性雜質參考ICH M7等相關指導原則的基本思路，在確定安全性閾值的基礎上確定限度，無閾值效應的遺傳毒性雜質，按照TTC（毒理學關注閾值）的思路，結合服用療程和劑量折算限度，但一些高度危險物質(類黃曲霉素aflatoxin-like-、N-亞硝基N-nitroso-化合物和氧化偶氮結構azoxy structures)，致癌性明確，TTC 1.5ug/日的限度並不適用，需要進行更為嚴格的控制，以確保產品安全性。

作者/北京培優創新醫藥生物科技有限公司科學總監、

首席諮詢師 張哲峰

想了解更多精彩內容請搜索關註：