用「整體健康」來補充「精準醫療」

作者：韓健

來源：科學網

人的一生，是疾病與免疫系統之間不斷互動，抗衡的過程：

當免疫系統能夠對付內憂外患時，我們就處於健康狀態；當免疫系統逐漸透支時，我們處於亞健康狀態；當疾病逐漸占上峰時，我們就開始有癥狀，是壓臨床狀態；當疾病處於失控狀態時，我們就離死亡不遠了。

這是我最近悟到的一個比較全面的健康（疾病）觀，權且叫它「整體健康」 （holistic health)或「籠統健康」，它和「精準醫療」(precision medicine)相對應又有所不同，互相補充。精準醫療用的是西方比較擅長的從下到上的分析法來細分疾病，而籠統健康用的是我們東方人擅長的由上而下的歸納法來評估健康。

有這樣的思考，提出這個概念，也是因為我們開創性的免疫組測序工作產生了很多有趣的數據，讓我們能更全面觀察一個人的健康和疾病。經過近十年的努力，我們不但研發出了一整套免疫組擴增測序技術，數據分析軟體，還率先提出了各種免疫組描述方法。正如經濟學家對一個國家的整體經濟有GDP，就業率等靜態，動態的描述一樣，我們對免疫組也提出了多樣性指數（diversity index)，變化指數(delta index)，健康指數（wellness index), 共享指數(sharing index)，藥物反應指數(response index)等一系列對免疫組的宏觀描述方法。

人的每一次生病，都是對免疫系統的一次挑戰。和所有戰爭一樣，每次衝突都有勝利者，失敗者，也都有勝者的榮耀，敗者的悲傷；有速戰速決的小仗，也有長年累月的持久戰；有停戰協議，也有戰爭陰謀。

腫瘤，只是各種疾病之一，也是免疫系統監控的重點。肌體細胞每天都有可以導致腫瘤的突變，和肌體每天都要碰到致病菌一樣，如果我們有健全的免疫系統，帶有突變的腫瘤細胞就如被病毒感染的細胞一樣會被清除的。所以說，腫瘤之所以成病，前提條件就是免疫系統的失職。

我們總是習慣性地說「病人死於XX病」，其實，更準確的解釋應該是「致死的XX病是病人免疫系統最後失守的陣地」。因為死亡是我們一生疾病相疊加的結果，也是我們免疫系統多次應戰消耗的最終結果。不能因為用三個餅填飽了肚子就把功勞都歸給第三張餅。如果免疫系統透支過度，再小的疾病也能致命。

死亡是我們的命，而死於什麼病，是我們的運。

戰場上的士兵，總是重視每場戰役（battle）的輸贏，而運籌帷幄的將軍們才會注意整個戰爭（war)的勝敗。現代的醫療很大程度上是在一場場戰鬥地進行著，因此很少去注意更大的戰略目標。「精準醫療」更注重一個時間點上的一個病，或者說是一場戰役；而「籠統健康」則是縱觀人生的病史，規劃整個戰爭（健康）的進程。

如果用「整體健康」的觀點看腫瘤，我們就會認為腫瘤相關突變時刻都有發生，但是，如果免疫系統不是身經百戰，不是被早年的各種感染，疫苗，自身免疫疾病，炎症等削弱了防禦能力，這些突變本不是大問題。也就是說，腫瘤發生，發展都是一個慢性過程，在發病早期，尤其是免疫系統還健全的時候，腫瘤的病程應該是可以逆轉的。

用「整體健康」的觀點看問題，會給腫瘤的診斷提出了新的難題。比如，如果不去綜合考慮肌體的免疫能力，單單用檢測到的突變來診斷腫瘤，那麼更先進的「液態活檢」技術只能導致更多的假陽性。因為越是敏感的技術，越能更早地檢測到突變，可是發生在肌體免疫系統還很健全時的突變病不能代表疾病。

最近韓啟德院士的一個講演中也提到了一個很值得注意的問題：屍體解剖一些死於非癌症的中年婦女，只要病理切片分析做得細一些，竟然能在40%以上的「正常」人中發現乳癌病變。這裡包含兩個看上去相駁的兩個推論：（1）現有的診斷措施不夠敏感，許多檢查漏掉了早期病人；（2）沒有必要把診斷搞得那麼敏感，許多早期病人的癌變她們自己的免疫系統本來是可以治好的。這件事，在「精準醫療」範圍里看是駁論，在「整體健康」概念里就是情理之中的事了。

治療方面也是如此。「精準醫療」會片面地認為突變是腫瘤診治的核心。突變如果發生在某個促進細胞增生或者阻擋細胞壞死的代謝途經上，就成了靶向治療的焦點。而突變導致的蛋白質結構變化就是免疫治療的目標，因此認為腫瘤突變頻率越高，腫瘤靶向治療和免疫治療的靶點就越多，也就越有效。其實，突變多，恰恰說明免疫系統整體防禦能力低下，容忍了更多突變的產生。這很可能是窮兵黷武的結果，而正確的治療策略應該是韜光養晦，扶持，恢復免疫力。

Anti-PD1 類的免疫治療實際上是在「撕毀停戰協議」，如果不去調查停戰協議簽署以前的兵力平衡和戰略部署，貿然撕毀停戰協議，即使活的局部戰鬥的勝利，也很可能加速整個戰爭的失敗。

對抗疾病，要靠病人內部自身的免疫力，也可以藉助外在的藥物治療。用藥，好比戰場上的僱傭軍，是借外力來補充自身攻防的不足。比如，用抗菌素治療感染性疾病也是給免疫系統增加的「僱傭軍」。如果我們自身免疫足夠強大，本來就可以憑藉自己的力量抗擊病原體的。把希望都寄托在僱傭軍身上，忘記了自身的免疫能力，才使得我們錯誤地認為腫瘤是一個不治之症。其實，腫瘤無時無刻不被大多數的健康人治癒著。腫瘤之所以成為不治之症，是因為我們在亞健康，亞臨床階段沒有投入兵力，等到大勢已去的時候才臨時抱佛腳，花大價錢請外援，找僱傭軍。

治療腫瘤，總不能用治理國足的策略吧？國乒的經驗才是正道。

下表總結了精準醫療和整體健康兩個概念的一些不同之處：

「精準醫療」基本戰略是靠外來的僱傭軍來增加某個戰役（疾病）的攻擊力，但要求在增援以前先判斷好敵人的薄弱環節；而「整體健康」的基本做法則是靠提高，調整內在的自身免疫力來增強在整個戰爭（健康）中的防禦能力，也需要對戰爭中個階段我方的預防能力作出全面的評估。

提出一個概念的目的不是標新立異，而是為了提出新的問題，給創新和創業提供新的起點。我不希望哪位國家領導人把這個概念政治化，成為一個行業的奮鬥目標。學術概念，就應該是低調的，理性的。要靠自身的生命力獲得生存的機會。我為這個概念已經奮鬥了十年，今後的路還很長，很艱辛，不過這是我科研創新樂趣所在，創業興奮點所歸。

每天一起床就自然而然地有「頭痛的事」好想，不用問「今天幹什麼？」就有做不完的事，不用因為資金短缺而砍掉必要的實驗，這，就是科學家們所能期待的最大幸福了。

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