清華新聞發布會介紹線粒體呼吸鏈超級複合物研究成果

9月21日和12月1日，清華大學生命科學學院楊茂君教授研究組分別在《自然》（Nature）和《細胞》（Cell）上發表題為《哺乳動物呼吸體結構》（The architecture of the mammalian respirasome）和《哺乳動物呼吸鏈超級複合物I1III2IV1結構》（Structure of mammalian respiratory supercomplex I1III2IV1）的研究論文（Article），首次使用冷凍電鏡單顆粒三維重構的方法，解析了線粒體呼吸鏈超級複合物（呼吸體）的原子解析度三維結構。

呼吸體是哺乳動物體內結構和功能最為複雜的超大膜蛋白分子機器之一，解析呼吸體高解析度結構為人類深刻理解哺乳動物線粒體呼吸鏈的組成形式和工作機理提供了關鍵的結構信息，並為設計和改造以線粒體呼吸鏈為靶標的藥物提供了堅實的研究基礎。

圖A 呼吸體結構模型。

圖B 呼吸體電子傳遞及質子轉運模型。

12月2日上午，楊茂君研究組呼吸鏈超級複合物三維結構重大成果新聞發布會在清華大學舉行。中國工程院院士、中國藥學會理事長、十一屆全國人大常委會副委員長桑國衛在講話時指出，針對線粒體呼吸鏈的結構學研究一直是生物學研究的熱點和難點問題，楊茂軍教授近期在國際上連續發表的兩篇論文揭開了線粒體呼吸鏈的神秘面目，為正確理解線粒體呼吸鏈的組成形式和分子機理提供了關鍵的結構信息，為設計和改造以線粒體呼吸鏈為靶標的藥物研發提供了堅實的基礎。桑國衛對清華大學生命科學學院、清華大學結構生物學高精尖創新中心、清華-北大生命聯合中心近年來取得的一系列有重要成就表示祝賀。

桑國衛講話。石加東 攝

呼吸作用是生物體內最基礎的能量代謝活動之一。綠色植物通過光合作用將光能固定到我們日常的食物中，而人體則通過呼吸作用將食物中的能量轉化為機體可以直接利用的能量分子。呼吸作用是由位於線粒體內膜上的四種呼吸鏈蛋白複合物分步完成的，這四種蛋白複合物分別為複合物I（NADH脫氫酶）、複合物II（琥珀酸脫氫酶）、複合物III（細胞色素c還原酶）和複合物IV（細胞色素c氧化酶）。這些複合物可以進一步聚合形成呼吸體，而在呼吸體中這些複合物相互協同發揮作用。

楊茂君介紹科研成果。石加東 攝

楊茂君教授研究組長期致力於線粒體呼吸鏈蛋白的結構與功能研究，此前曾於2012年在《自然》雜誌報道了線粒體中II型NADH-泛醌氧化還原酶高解析度的晶體結構。哺乳動物呼吸體是由包括44個膜蛋白在內的81個蛋白亞基（69種不同蛋白分子）所構成的超大分子機器。經過多年努力，研究組不斷優化呼吸體蛋白純化及制樣技術，篩選出了能夠促進呼吸體穩定的特異性小分子化合物，並改進了電鏡數據處理方法，最終成功將呼吸體結構的解析度提升至原子解析度（3.3-4.0埃）級別，搭建了結構模型，終於攻克了解析哺乳動物呼吸體原子解析度結構這一國際性難題。

在此基礎上，楊茂君教授研究組揭示了複合物I各亞基之間細緻的相互作用，鑒定出了新的連接各單獨複合物的蛋白亞基，發現了磷脂分子在呼吸體結構中發揮的重要作用，並且提出了全新的電子傳遞模型。人類線粒體呼吸鏈系統異常會導致如阿茲海默綜合症、帕金森綜合症、多發性硬化、少年脊髓型共濟失調及肌萎縮性脊髓側索硬化症等多種疾病，研究組的成果為人類攻克線粒體呼吸鏈系統異常所導致的疾病提供了一個良好的開端。

新聞發布會現場。石加東 攝

在文章審稿過程中，兩位審稿人分別表示：「這一成就可以被認為是在生物能學裡面的一次真正的突破。」「這篇論文是一項具有里程碑式的研究成果，具有非常重要的意義。」

一百多年來，對線粒體呼吸鏈的研究一直都是國際生命科學領域的熱點之一。彼得·米切爾（Peter D. Mitchell）曾於1978年因提出線粒體呼吸鏈的化學滲透假說而獲得諾貝爾化學獎。1997年，英國著名結構生物學家約翰·沃克（John E. Walker）因對線粒體複合物V（ATP合成酶）的研究而獲得諾貝爾化學獎。

近期，奧地利科學家列昂尼德·薩扎羅夫（Leonid A. Sazanov）等解析了羊源呼吸體5.8-6.7 埃的中等解析度結構，德國科學家沃納·庫爾布蘭特（Werner Kühlbrandt）等解析了牛源呼吸體9 埃的低辨率結構，而澳大利亞科學家邁克爾·萊恩（Michael T. Ryan）等、西班牙科學家約瑟·安東尼·恩里克斯（José Antonio Enriquez）等還發文闡釋了呼吸鏈複合物I的組裝過程，這些成果為楊茂君教授的研究提供了印證和補充。

（說明：以上圖文轉載自清華新聞網）

BioArt早前的報道：【BioArt快訊】清華楊茂君課題組Cell發表突破性研究成果

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