生物類似葯異國探究之旅

作者：李志銘中山大學附屬腫瘤醫院

生物類似葯近年來一直是國內外製葯界的熱點領域，中國在研生物類似葯數量已居全球第一。其中在血液腫瘤領域，國內對利妥昔單抗生物類似葯的在研項目更是走在國際最前沿。但由於中國尚未有生物類似葯獲得註冊批准，對於很多中國臨床醫生而言，生物類似葯依然還是一個陌生的存在。11月4號，我受羅氏公司的邀請，有幸參加羅氏亞太區在新加坡舉行的Roche Singapore Technical Operations （RSTO，羅氏新加坡生產技術會議）。會議主要 是以介紹生物類似葯的研發進展為主題的學術交流活動，對我個人而言是一種全新的體驗。作為一名臨床醫生，如何正確對待不久後將層出不窮、陸續上市的生物類似葯，給自己的患者最好的治療選擇……這些學術的需求帶領我迫不及待地走進這次學術盛宴中。

新加坡是位於馬來西亞半島南端的一個城市型島國，氣候溫暖潮濕，溫差變化不大，素有"花園之國"的美稱。剛下飛機就感受到這裡樹木蔥蘢，濃蔭密布，綠草如茵，百花嬌艷，除擁有花園式的都市空間外，還具有歐洲般的閑情雅韻。從機場到Orchard酒店，一路道路順暢，半個小時的車程就到了。工作人員詳細介紹了明天全天的安排，包括下午參觀新加坡工廠。可以近距離深入了解生物製劑的整個生產過程，讓我內心充滿期待。

翌日上午9點我來到會議室，大會主席Dr Harald Weber已經在準備即將開始的會議了。這次同行參會的還有來自新加坡、中國台灣等其他亞太國家或地區的多名著名臨床專家，大家在交流了對於生物類似葯的初步看法後，對於上午的內容更是期待。

大會主席Dr Harald Weber是來自Roche新加坡的醫學總監，曾在德國和美國從事腫瘤內科醫生的工作，加入Roche後全程參與了曲妥珠單抗和貝伐單抗的研發和歐洲上市經過，在生物類似藥方面擁有豐富的經驗。Dr Harald Weber表示熱烈歡迎來自亞太地區各位教授的參會，並介紹本次RSTO的目的是希望通過上午的生物類似葯介紹和下午工廠的參觀 ，幫助臨床專家對生物類似葯有更深入全面的理解。他說，「盡我們一切所能延長患者的生命、提高生活質量」是Roche和專家們共同的目標。

第一位講者是來自羅氏亞太技術法規政策部的Dr Sannie Chong，她從世界範圍生物類似葯指南的變遷和目前實施過程中遇到的挑戰做了深入淺出的講解，呼籲無論是在生物類似葯的臨床研究階段，還是實際應用階段，我們的責任是「保護患者安全，嚴格執行藥物警戒法規 」。接著Dr Harald Weber介紹了單克隆抗體建立生物等效性過程中，生物製劑的生產要求及臨床挑戰。他指出生物製劑的生產過程複雜，目前生物類似葯的生產在技術水平尚無相關數據可查詢，臨床方面的數據也非常有限。世界衛生組織（WHO）相關指南中規定生物類似葯必須建立在不可缺少的理化、臨床前、臨床、質量控制管理和藥物警戒5大方面相似性上，而其中臨床的考量包括終點的選擇、敏感人群和適應症外推方面尤其重要。

其後，羅氏醫學部的其他專家們介紹了可交換性、替代性及適應症外推的概念所帶來的臨床提示。通過列舉如Heritage研究這些實例，Dr Harald Weber和具體地分析了生物類似葯研究設計、統計學、終點及結果解讀中存在的問題。

最後，專家提及了非常重要的上市後藥物警戒和風險管理。Dr Harald Weber指出，藥物警戒對於生物製劑的安全性考量很重要。藥物獲批後需要風險管理計劃，不僅要有常規的藥物警戒，還要有額外的藥物警戒活動。歐洲藥品管理局（EMA）建議在進行藥物警戒計劃時，醫生記錄生物製劑商品名，以加強可追蹤性。

羅氏的專家通過一上午生物類似葯的課程，從各國政策法規到產品生產複雜性，臨床前、臨床的研究及上市後藥物警戒等都給我們做了非常精彩詳盡的介紹。我站在臨床醫生的角度，針對生物類似葯的研究設計及敏感人群的選擇，也和參會專家及講者進行了激烈的討論和臨床分享。這是我第一次這麼全面系統地學習到生物類似葯相關的知識。

下午我們一行人來到了Roche位於新加坡的工廠，很遺憾因為工廠的嚴格規定，現場不能拍照。羅氏新加坡工廠為該公司全球生產生物製劑的三大工廠之一，生產雷珠單抗（Lucentis）、貝伐單抗（安維汀）和曲妥珠單抗（赫賽汀）。工廠里主要有Building 1、Building 9和Building 10三幢大樓，Building 1 和Building 9生產貝伐單抗和曲妥珠單抗，Building 10是質量檢驗和保證（QC&QA）的辦公區。

剛走進Building 1，就看到顯目的標牌展示這裡分別在2010.10 和2011.9被美國食品藥品管理局（FDA）授予生產貝伐單抗和曲妥珠單抗的許可證書。副總裁兼總經理Mr Aart Buiter 向我們介紹了工廠的布局及大致的生產流程，然後我們近距離地跟著工程們了解了發酵、下游處理和純化及完成製劑的整個藥品生產詳細過程，從而對於生物製劑的整個生產過程有了更深刻的理解。其生產過程、成分處理及純化都非常地複雜，要完成這麼一個過程需要嚴格的標準和質量控制。經過這次參觀，更加深了我對生物製劑的認識，大大顛覆了作為一名臨床醫生原來的觀念，生物製劑不是普通的工藝就可以做到的簡單複製！

通過一整天的學習和參觀，我和其他專家都有了滿滿的收穫，讓我受益匪淺。嚴格把控生物類似葯的臨床使用，確保其質量和安全性是每個臨床醫生的責任。正如Mr Aart Buiter強調，「生產工藝決定產品質量！」目前生物類似葯對於很多國內專家還是很新的概念，通過參加這次會議的學習，我非常願意回國後把所學的知識和實地參觀所了解到更多的信息分享給國內的同行們，讓我們國內更多的醫生走進並了解生物類似葯，盡我們最大的努力最終造福廣大患者！

想了解更多精彩內容請搜索關註：