上海生科院發現腫瘤惡病質的潛在基因治療方法

上海生科院發現腫瘤惡病質的潛在基因治療方法

中國生物技術網

2016-12-08閱讀原文

基因編輯特異靶向肌肉組織MSTN治療惡病質

惡病質(cachexia)可見於多種疾病，其中以腫瘤伴發的惡病質最為常見。腫瘤惡病質是許多癌症患者(尤其是在疾病晚期階段)所顯示的一種消耗型綜合征，表現為儘管有足夠的營養攝入，但是仍發生骨骼肌的大量損失（同時伴隨有或不伴隨脂肪的減少)，導致生活質量和生存率的嚴重下降。

在此項研究中，研究生韋余達等在研究員丁秋蓉的指導下運用SaCRISPR/Cas9針對在惡病質中被激活進而誘導肌肉蛋白降解的myostatin信號通路，通過在體靶向敲除肌肉中的myostatin達到了部分緩解惡病質的效果。選擇myostatin作為靶點的主要原因為：1）myostatin信號通路為肌肉生長發育的負調控因素。已發現天然攜帶myostatin功能缺失突變的自然人，除肌肉系統強壯外，臨床上沒有發現其他嚴重不良影響，靶向安全性有所保證；2）前期的系列小鼠和臨床試驗證明myostatin信號通路在惡病質中起關鍵作用，而針對myostatin的單抗目前正處在臨床試驗期（針對胰腺癌病人的惡病質治療）；3）myostatin主要由肌肉細胞分泌，主要作用方式是自分泌/旁分泌方式，因此局部肌肉微環境中的myostatin濃度降低便能在惡病質發生情形下保留部分肌肉功能。

基於此，韋余達等利用肌肉特異啟動子啟動SaCas9 (staphylococcus aureus cas9)的表達，包裝入腺相關病毒載體（AAV）後，通過定點注射小鼠腓腸肌組織靶向小鼠Mstn基因 (編碼myostatin蛋白)，在腫瘤誘導的惡病質小鼠模型中觀察到骨骼肌功能的顯著恢復（相比未靶向組小鼠，平均骨骼肌重量提高9%，平均抓力提高25%，並且在注射點處切片染色發現肌纖維萎縮得到明顯緩解）。研究作為一個驗證性實驗，提示利用基因編輯特異靶向敲除肌肉組織中的myostatin可以作為防治惡病質的一個潛在基因療法，而進一步提高體內靶向效率、全面評估靶向安全性將有助於其真正的臨床轉化。

該研究獲得了營養所、中山醫院、華東師範大學等支持以及中科院百人計劃、國家青年千人計劃和上海浦江人才計劃的相關資助。

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