Science子刊驚人發現：降糖葯，或加速癌症擴散

4月13日，發表在《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）雜誌上的一項研究中，科學家們發現，兩類治療2型糖尿病的藥物能夠通過激活抗氧化劑反應通路加速癌症轉移。這兩類藥物分別為DPP-4抑制劑和α-硫辛酸。

第三軍醫大學的鄭宏庭教授、余時滄教授以及亞利桑那大學的分子毒理學家Donna Zhang是這項研究的共同通訊作者。Donna Zhang致力於NRF2蛋白相關的研究，其作用是調節細胞防禦反應，幫助保護細胞免受環境毒素和致癌物質造成的氧化損傷。儘管NRF2有很多優點，但它的失調可能會幫助某些癌細胞轉移，而一些糖尿病藥物恰巧會激活NRF2。Zhang說這是一種脫靶效應，是這些藥物除降糖外的第二個作用。

兩種降糖葯或促進癌細胞轉移

在這樣的背景下，研究人員開始探索這些藥物如何影響NRF2以及是否會影響癌症的發展。經過篩選，科學家們選擇了兩款DPP-4抑制劑藥物saxagliptin和 sitagliptin，以及抗氧化補充劑α-硫辛酸，後者常被用於治療糖尿病腎病。

首先，研究小組分析了過去的臨床試驗，尋找這些藥物增加癌症風險的信號，但沒有找到相關的結果。隨後，他們開始研究這些藥物對人類肝癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌及其它癌症細胞的影響，結果發現，它們似乎能夠讓這些癌細胞更容易遷移。緊接著，科學家們在移植了人類腫瘤的小鼠模型中進行了一個小型試驗，9隻老鼠每天分別用其中一種藥物或生理鹽水治療，持續6周；結果發現，藥物治療組的小鼠癌症擴散更厲害。

研究人員證實了，DPP-4抑制劑對腫瘤細胞轉移的影響與其降低癌細胞氧化應激的能力相關。它們能夠降低活性氧水平，提高內源性抗氧化劑谷胱甘肽水平。除DPP-4抑制劑外，加入谷胱甘肽合成抑制劑能夠阻止腫瘤細胞遷移。

研究還發現，DPP-4抑制劑治療能夠激活NRF2。當研究人員敲除了DPP-4抑制劑治療的結腸癌和肝癌細胞系中的NRF2後，腫瘤細胞轉移和轉移相關蛋白的表達均下調。小鼠試驗中也看到了類似的結果。此外，α-硫辛酸與DPP-4抑制劑的研究結果類似。

2型糖尿病患者本身就具有更高的患癌風險，因此，接下來該如何處理這一結果是一個難題。因為，到目前為止，沒有數據證明在糖尿病和癌症患者中這些藥物能夠促進轉移。Zhang認為，同時患有癌症的糖尿病病人不應該使用激活NRF2的藥物，需要謹慎對待。但她也指出，在嚙齒動物上發現的結果對人類是一種警示，但只有一個子集的人類癌症會被這些藥物影響，即還沒有富集NRF2的人類癌症細胞。

抗氧化劑的「陰暗面」

幾十年來，很多研究表明，活性氧、自由基會嚴重損害細胞，觸發癌症。理論上說，抗氧化劑具有消除這些反應的作用，但臨床試驗的結果卻是好壞參半。一些研究表明，抗氧化劑也有「陰暗」的一面。如果癌症已經存在，它們可能會推動其擴散。Karolinska研究所的癌症生物學家Martin Berg?猜測，這是因為儘管自由基會傷害健康細胞，但它們對已經癌變的細胞也具有毒性。這就意味著，抑制自由基的抗氧化劑反而幫助了癌細胞，而不是傷害它們。

去年10月7日，Berg?的團隊在Science Translational Medicine上發表的文章發現，額外攝入抗氧化劑會促進小鼠模型中黑色素瘤轉移。Berg?說：「給癌細胞抗氧化劑就像是在『寵愛』它。全球的科學家們開始慢慢發現這一點，Zhang等人的結果增加了這一類研究的緊迫感。」

馬薩諸塞州總醫院糖尿病中心主任David Nathan說：「通常自由基被認為是對糖尿病患者有害的，因為它們會引發胰島素生成細胞功能障礙及血管併發症。因此，儘管有效性的數據依然缺乏，但是抗氧化劑治療已經被提出了。考慮到Zhang等人的研究結果轉化到人體生物學中還具有不確定性，我會保持警惕，讓病人免受這一結果的驚嚇。更讓人擔憂的是，這一結果會演變成糖尿病藥物的恐慌。」

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