疫苗是怎样「炼成」的？

健康君说

今天是我国第30个「全国儿童预防接种日」，今年的宣传主题是「预防接种，孩子的权利，社会的责任」。

前一阵引起广泛关注的「山东问题疫苗事件」尘埃未定，虽然有许多相关人员被问责，处理；也有部分问题疫苗被回收销毁，并出台了一些新的疫苗管理办法，但其中暴露的种种问题，对公众特别是广大适龄接种儿童的家长们，仍是一次不小的冲击；在一些网站的问卷调查和网络留言中，就有部分家长表示出对疫苗特别是二类疫苗的不信任乃至拒绝。

在此，我们除了希望国家能够在疫苗管理流程上做到「有法可依，严格执行」，也为大家总结了几条预防接种的实用建议，供各位参考：

1.选择正规的医疗机构进行预防接种。

2.接种前，应确认被接种者的身体健康情况。特别是孩子，如果在接种前的近期内患病，哪怕已经痊愈，仍应当和医生提前沟通，确保接种安全。

3.接种时仔细阅读相关疫苗的知情同意书，特别是「接种禁忌」条款，确保被接种者身体状况许可。

4.接种时可以主动向医生确认疫苗的品种，保质期等，必要时可以索取疫苗外包装留存相关信息。

5.接种后向医生询问可能的不良反应及应对方法，有严重反应时，应及时前往正规医院对症治疗。

6.国内的一些二类疫苗，比如水痘疫苗、肺炎疫苗、轮状病毒疫苗，虽然没有纳入国家的免费接种计划，但并非一些人理解的「可打可不打」，在经济条件允许的情况下，仍然建议适龄的孩子接种这些疫苗。比如，在一些国内城市，幼儿园、学校会要求孩子有接种水痘疫苗的记录方可入校。

除此之外，阅读今天的文章，了解疫苗研发的前世今生，会让我们深刻的理解，为何接种疫苗是「我为人人，人人为我」的大事，是现代社会不可或缺的健康保障。

希望了解更多疫苗相关的信息，可以参考之前的这一篇：在美国的小朋友如何打疫苗？

作者简介

李红梅，上海铁道医学院临床医学本科，同济大学医学院心血管学硕士，复旦和杜克联合培养遗传学博士，博士后，现任强生中国早期临床研发负责人。

疫苗的研发挽救了亿万人的性命

第一支疫苗

据说天花最早出现在欧洲的希腊，后来在东汉初年经越南传入中国。天花传播快，治愈率低，造成了大量人口的死亡。而那些幸免遇难的感染者则在脸上留下了永久的纪念——麻子，所以该病被形象地称为「天花」。

北宋时期种人痘术的发明是天花预防史上一个划时代的进步。

种人痘就是将患者的痘浆挑出或将痘痂碾成粉末，取少量让健康人用鼻子使劲闻，或种在健康人皮肤下，令其感染。但因为感染量少，所以健康人感染后大部分可以恢复，并终生不再得天花。但是，这种方法是直接让健康人感染人痘病毒，抵抗力低的感染者发病没有恢复而死亡的例子也不少见。

在后来的几百年里，种痘术在不断地摸索下创造出豆浆种法、水苗种法、痘衣种法和旱苗种法等种痘法，到18世纪晚期时湖州派的种痘术达到人痘术的顶峰。此后，中国的种痘术被土耳其人在18世纪早期传到英国。

18世纪，天花在欧洲流行，死亡患者数以亿计。英国医生爱德华·琴纳发现挤奶女工在患牛痘的母牛上感染牛痘后，就不会染上天花。 经过细致地观察、思考和研究，他于1796年的一天早晨，用刀在一个8岁孩子的两条胳膊上划破几道，接种上牛痘浆，成功预防了天花的发生。这就是人类第一个被称正式称为「疫苗」的疫苗：牛痘疫苗。爱德华·琴纳也因此被称为「免疫学之父」。

至于爱德华·琴纳是否受到中国人痘术的启发，改进从而发明了牛痘术呢？ 目前能看到的英文书籍中几乎没有记载。 据说只有在英国国家图书馆里收藏的中国第一部中文牛痘书中有过记载。不过，如果按照时间上的吻合度和爱德华·琴纳在研发时第一次就应用类似的接种过程来推理的话，他很可能是知道人痘术存在的。

因为牛痘病毒和人痘病毒有类似的刺激机体产生抵抗力的抗原成分，所以种牛痘与种人痘可以起到同样的预防效果；但牛痘病毒对于人类却基本没有致病性, 所以大大减少了因直接感染人痘而造成的死亡病例数，在欧洲很快就普及开来。1805年种牛痘由从欧洲经澳门传入中国，很快取代了种人痘，从而传遍中国和远东。

1956年，世界卫生组织决定在全世界范围内推广天花疫苗的接种。

1979年，世界卫生组织第一次宣布在全世界范围内消灭了天花。

1980年5月，世界卫生组织经过再次核实后，正式宣布人类成功消灭了天花。

天花成为人类历史上利用疫苗接种消灭的第一个传染病。在人类与天花抗争的漫长历史中，有人推断，曾有数百万到两亿人死于天花。

狂犬病·霍乱·结核病

1885年，法国微生物家路易斯·巴斯德和德国微生物家伊迈·如斯研制出狂犬病疫苗。

路易斯·巴斯德将含有病原的狂犬病的延髓提取液多次注射兔子后，再将这些减毒的液体注射狗，狗就能抵抗正常强度的狂犬病毒的侵染。在一次抢救中，他将这种提取液注射到被疯狗咬伤的九岁男孩体内，再逐渐用毒性较强的提取液注射。他的想法是希望在狂犬病的潜伏期内，使患者产生抵抗力，事实证明果然奏效。

1900年，人类研制出了3种以细菌为病原体的疫苗，分别为伤寒、霍乱和鼠疫疫苗。

巴斯德发现在实验室培养的条件下，导致禽类发生瘟疫的细菌毒力减弱了，并且由此可以诱导出耐受性和毒性更强的细菌。进一步的研究使得他研制出有效抵抗炭疽热、霍乱和狂犬病毒的疫苗。

到了1920年代时，白喉、破伤风和结核疫苗相继问世。

作为获得诺贝尔奖的第一位医学家，冯贝林利用白喉及破伤风的可溶性毒素，将其去毒后进行免疫接种，建立了被动免疫治疗法，这个方法在抗传染性疾病治疗方法的发展里程中发挥了重要的作用。

法国有两位细菌学家卡默德和介兰共同试制成了预防结核杆菌的疫苗，又称「卡介苗」。他们花了13年的时间，在特殊的人工培养基上，将结核杆菌成功培育了230代，使其丧失对人类的致病能力，但仍保持有足够高的免疫原性，可以作为人工疫苗。

流感疫苗

流感分为甲、乙和丙三型，其中甲型流感症状最重，致死率最高。甲型流感病毒从19世纪末到目前已经有过几次大爆发。1918年的欧洲，西班牙流感的大暴发造成了4千万到一亿人的死亡，相当于第一次和第二次世界大战死亡人数的总和。

甲型流感病毒有很多种亚型。某些亚型以前只感染禽类，被称之为禽流感。一般感染禽类的流感病毒亚型不会感染人类，但近年来已有从活禽类传染到人的报道，虽然病例不多，但致死率较高而引起了不小的恐慌。例如在2003年底到2004年初，东亚多国出现H5N1亚型禽流感。

禽流感的病毒亚型也可以通过先传染给猪，病毒在猪体内重组后再传染给人。2009年源于墨西哥，后播散到美国又扩散到全球的H1N1流感就是猪流感。H1N1流感在墨西哥死亡率达2%，持续了一年多的疫情造成约1.85万人死亡，出现疫情的国家和地区达到了214个。所以针对甲型流感的疫苗一直是流感疫苗研发的重点。

流感病毒是RNA病毒。RNA病毒往往亚型多，亚型之间的差异大，病毒在复制过程中容易产生变异，而自身修复变异的功能也差，所以病毒的抗原性比较难确定。就像一个人今天是长发，明天是短发，后天又烫了头发， 形象（抗原）总固定不下来，给疫苗的研发带来不小的困扰。

当变异较小时，人体以前对其产生的免疫力还有用，可能只会造成一些小流行； 而发生的变异过大时，就会产生一个新的亚型，人体对其完全没有抵抗力，从而造成大流行。整个20世纪流感病毒共发生过3次大的变异，每次变异后都会引发人类流感的大流行。

1938年，美国乔纳斯˙绍克和托马斯˙弗朗西斯研发了第一个流感疫苗，用于在二战中帮助美国军队预防流感。从第一个流感疫苗的问世至今已有近80年的历史了，人类在对抗流感病毒魔高一尺，道高一丈的路上继续探索前行，研制出了将流感病毒接种于无菌鸡胚中孵育、分离、灭活再纯化的减毒活疫苗，将流感病毒裂解、纯化后制备的灭活疫苗；还有基因工程合成的流感疫苗等等类型。

目前世界卫生组织会根据流感的流行规律，预测第二年最有可能出现的几种流感病毒亚型的流行趋势，生产厂家根据该预测生产出相应的新疫苗。流感疫苗一般是三价疫苗，常常由2种甲型流感亚型的疫苗和一种乙型流感的疫苗混合在一起，推荐给儿童或老人在流行季前注射，用于流感地预防。所以流感疫苗只对当季和疫苗中包含的亚型才有预防作用。

脊髓灰质炎疫苗

小儿麻痹症是一个致残率很高的疾病，由脊髓灰质炎病毒引起。1953年，美国乔纳斯˙绍克医生（与研制第一个流感疫苗的是同一个人）研制出了脊髓灰质炎疫苗。这种疫苗是一种灭活疫苗（IPV），即把病毒杀死后制备成注射使用的疫苗。经过长期观察，发现这种疫苗保护儿童免受脊髓灰质炎侵害的有效率在80%到90%左右。

IPV疫苗效果很好，但还不是足够好，尤其是在小儿麻痹症流行的时期，它还不能有效地阻断病毒的传播。在20世纪50年代，美国的阿尔波特˙萨宾医生筛选出致病力较弱的毒株，研制出了口服减毒脊髓灰质炎疫苗（OPV），这种疫苗取得了巨大成功。

目前中国的脊灰疫苗还是采用OPV糖丸疫苗。糖丸造价低廉，因能更好地模拟病毒入侵和被清除的整个过程，免疫效果略好于灭活的针剂，但在服用第一剂时，约有25万分之一的风险可能引发小儿麻痹症。这种风险机率虽然很低，但是一旦发生，就会给孩子带来终身的不幸，加上目前已不是流行时期，所以目前发达国家已多用IPV取代OPV，我国预计在不久后也会逐渐使用这种替代方法。为降低这种风险，一定要避免孩子在发热或在患有造成免疫力低下的疾病情况下服用糖丸。

乙型肝炎疫苗

1969年，波姆˙波格认识到乙型肝炎表面抗原的潜在作用，采用简单的热处理技术，开发了第一个血源乙型肝炎疫苗。1981年美国FDA 批准血源乙型肝炎疫苗的使用。1986年，基因工程或DNA重组的乙型肝炎疫苗问世。1995年，我国批准基因工程乙型肝炎疫苗使用。

我国于1992年全国范围内推广乙肝疫苗的使用；2002年开始普及新生儿乙肝疫苗的免费使用，2006年新生儿的乙肝疫苗接种率已达到90%以上；2009年凡15岁以下没有注射过乙肝疫苗的孩子均可免费注射。

经过20多年的不懈努力，我国60岁以下人群乙肝表面抗原阳性率已由原来的9.8%降到目前的7.18%，而5岁以下儿童更是已低于1%。

由此可见一种疫苗的成功普及，确确实实是逐步控制、以后根除乙肝的不二选择！

第一支癌症疫苗

豪森·哈沃德教授发现了宫颈癌与一种病毒有关，后来的科学家证明宫颈癌是由一类叫乳头状瘤病毒（HPV）引起的。

HPV疫苗应用基因重组技术，疫苗只含病毒蛋白的「空壳」, 而不含病毒基因，因此疫苗只会提高免疫力而不会致病。2006年，美国药监局批准了第一个由美国默克公司研制的 HPV疫苗。该疫苗也在中国进行了临床研究，预计在不久的将来会在中国上市。

艾滋病疫苗

艾滋病的出现和流行有30多年了，目前由多种抗病毒药物组成的鸡尾酒疗法，已经基本抑制了艾滋病病毒的复制，大大延长了患者的生命，但艾滋病疫苗的研发仍然没有成功。

艾滋病病毒也是RNA病毒，具有RNA病毒容易变异的特点；除此之外，它的学名叫「人类免疫缺陷病毒」，顾名思义，感染了这种病毒后，会导致免疫缺陷，使免疫系统对其「视而不见」。而疫苗注射后需要人体的免疫系统对其识别和反应才能产生相应的免疫力。因此，艾滋病毒除了会变花样外，还会「隐身术」，按照传统的疫苗研发途径来研发艾滋病疫苗，显然是行不通的。

疫苗基本原理和研发流程

根据两百多年来疫苗的发明史，我们可以了解到疫苗就是活的/减活的/灭活的病原体本身、病原体的一部分或病原菌去除毒性的毒素（类毒素）等类型。它进入人体后，抗原部分刺激机体启动相应的免疫程序，致病部分一般已被去除、无活性或致病性较弱，最终令机体在不发病或轻度发病后自己产生了免疫力。

一般试验性疫苗需要经过多次体外和动物的验证，证明其有效且基本无害后；再在严密的专业监控下进行由小规模逐渐扩展到大规模的试用研究，以确认其有效性和安全性。因为疫苗多用于健康人，尤其是儿童，所以一般比药物的研发要求更高，周期更长，大概需要10-15年的时间。

儿童的疫苗往往先要经成人试用有效且基本无害后，才开始儿童的研发和试用。每个国家的卫生监督机构会密切监管每种疫苗的每步研发过程，像路易斯·巴斯德那样不经批准就擅自将狂犬病减毒的提取液注射给一个9岁孩子的「非法行医」，估计以后再也不会发生了。

疫苗风险的变迁

疫苗安全吗？

除牛痘疫苗是活疫苗外，其他大多是减活或灭活的疫苗, 一般来说，灭活疫苗没有减活疫苗的免疫效率高，但减活疫苗对于抵抗力低下的人来说还是有引发疾病的风险，所以部分疫苗同时有减活和灭活两种，例如伤寒疫苗、脊髓灰质炎疫苗等。

疫苗的纯化技术有个完善的过程。 20世纪70年代的乙肝疫苗是从血液里分离的，也叫血源性疫苗，因为带有没有纯化完全的血液，还会导致血液传播疾病的发生。1979年，为对抗禽流感，美国约25%的人群接受了流感疫苗的接种。幸运的是流感没有爆发；不幸的是，约有百万分之1-9的人出现了急性感染性多发性神经炎，有人猜测是疫苗纯化问题，后来该全国性的免疫计划也被取消了。目前纯化技术已经越来越完善，由纯化问题带来的风险基本很小了。

20世纪80年代中期以后，基因重组技术在疫苗中开始得到应用。目前使用的乙肝疫苗就采取了基因工程技术，只合成带有抗原成分的病原体部分，不含有致病部分，也不含血液成分，不会导致血液传播疾病的发生，有效控制了非免疫效应以外的风险发生。

经过两百多年的发展，人类研发和生产疫苗的技术已越来越完善。目前全球在各国免疫计划中的疫苗均为制备方法十分成熟并具有长时间、大规模应用经验的疫苗，在专业人员地指导下正确使用基本不会出现疫苗效应之外的反应。

近几年来我国出现的两次疫苗事件，暴露了在使用方面（避免在孩子发热或患有其他疾病时使用或必须在专业人员的指导下权衡利弊后才用）和生产流通渠道方面（生产质控、冷链运输，正确储存等）的某些问题，使公众开始怀疑甚至抵制孩子接种疫苗。希望问题的暴露能促进问题的最终解决，也希望公众不必因过度恐慌而因噎废食。

不接种疫苗有何风险？

如果有个别孩子不接种疫苗，有可能被周围绝大多数接种疫苗的孩子形成的保护伞（病原体传播受到限制）所覆盖而不至感染；如果相当一部分孩子不接种某些疫苗，导致某些疾病的公共预防覆盖区域出现漏洞，这些孩子在其一生中就有可能在遭遇这些病原体时，没有任何经验和保护，面临较大的被感染风险；更糟糕的是，如果未接种的孩子们发病后相互传染形成了传播网络，那某些已基本销声匿迹的传染病就有可能卷土重来，造成再次流行。

这种情况在其他国家已有过许多次先例，最近的一次是关于麻疹疫苗。1998年，英国的医生称麻腮风三联疫苗可能引发自闭症，经媒体报道后，2004年英国三联疫苗接种率由最高时期的92%降至81%，并波及到欧洲其他国家和美国的接种率都有不同程度的下降。2006年，英国麻疹病例已升至740例，2007年则达到971例，英国卫生防护局为此发出流行病警告，瑞士、法国和丹麦也有麻疹病例增多的报道。美国学者也根据美国近年来百日咳和麻疹患者情况，得出未接种者患百日咳和麻疹的风险远高于已接种者。

因此疫苗接种是一个公共卫生问题。目前绝大多数国家，包括我国都有强制性国家免疫接种计划，以避免类似悲剧的一再发生。

健康君编辑 miffyyz

参考文献

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封面和文内图片来自作者。

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