Nature：老年痴呆會傳染！原因是？

一個備受爭議的研究指出，老年痴呆這一神經退行性疾病可能具有傳染性。這一結論引發學界熱議。研究者們正努力尋找真相。

在過去的25年中，John Collinge一直致力於研究神經學，見過了數百個人類大腦。但是，2015年1月，他觀察到了一個從未見過的現象。

他和團隊其他成員當時在研究幾名曾接受來自人類屍體的生長激素注射的患者的大腦解剖。結果發現，這些四五十歲的患者腦內存在一種錯誤摺疊蛋白——朊蛋白。朊蛋白能引起克雅氏病（Creutzfeldt–Jakob disease）。但是，在Collinge看來，這些大腦看起來非同尋常，原因並不是朊蛋白病造成的損傷，而是另一種受損模式。Collinge指出，很顯然，發生了一些出乎意料的事情。這些患者腦內有白色斑塊——典型的阿爾茨海默氏症癥狀。換句話說，這些患者看起來像年輕人一樣，但患了一個老人才會得的病。

對於Collinge來說，這引出了一個令人擔憂的結論：這提示了生長素注射可以傳播朊蛋白和蛋白斑塊——這是阿茲海默症可以傳播的首個證據。如果真是這樣，事情就鬧大了：污染的醫療器械、器官移植、輸血和牙科手術等常規醫療手術都有可能能夠把老年痴呆的「種子」 —— β-澱粉樣蛋白傳染給其他人。

Collinge認為自己有責任迅速告知公眾這一事實。因此，他將這一研究成果發表在了2015年9月1出版的《自然》（Nature）上，這一研究迅速成為了世界各地的頭條新聞。英國《每日郵報》（Daily Mail）針對這一「潛在爆炸性的新研究」，提問「你會感染老年痴呆病嗎？」。Collinge對此非常謹慎。他強調，他們的研究並不意味著，阿爾茨海默氏症實際上會傳染。無論多親近的看護者或者家人，都不會因為照顧病人而感染老年痴呆。但一些醫療手術可能在無意中傳播了β-澱粉樣蛋白。

關於該研究的新聞很快淹沒在信息的海洋里，但學界的熱議才剛剛開始。澱粉樣蛋白真的會傳染嗎？如果是這樣的話，它們能引起老年痴呆嗎？其他涉及錯誤摺疊蛋白的類似疾病是否也能以類似的方式傳播？在過去的十年中，不斷有證據表明，惡性蛋白（包括β-澱粉樣蛋白和其它能引起多種神經退行性疾病，如阿茲海默症、帕金森病和亨廷頓舞蹈病的蛋白）與朊蛋白具有類似的性質，包括可傳染性。Collinge的數據支持了這一理論。

儘管這些問題很緊急，但它可能需要數年才能找到答案。在Collinge等人的研究啟發下，多個實驗室開始尋找大腦解剖中澱粉蛋白類似物。今年1月發表的一個小型研究報道了一些相關案例。研究人員也在試圖找出澱粉樣蛋白的真面目，是否存在個別「品系」的澱粉樣蛋白格外有害。

一些研究人員指出，現在就得出結果為時過早。他們指出， Collinge研究的患者數量很少，且這些患者死前並沒有顯示出阿爾茨海默病的癥狀，同時，老年痴呆的發生還需要另一種毒蛋白tau。德國神經退行性疾病研究中心（German Centre for Neurodegenerative Diseases）的科學主任Pierluigi Nicotera表示，我們必須記住，沒有確鑿的證據表明，澱粉樣蛋白可以傳染，也沒有證據表明，澱粉樣蛋白會像朊病毒一樣在大腦中蔓延，可能還有其它生物學解釋。

現在，可靠的答案基本沒有，憂慮倒是有一大堆。懷疑論者擔心，有一天處理危害極小的蛋白質也要受到嚴格的生物安全監督。另一些人則認為，危險可能被低估了，科學家們有責任儘快調查這一危險。瑞士蘇黎世大學醫院的朊蛋白和澱粉樣蛋白研究者Adriano Aguzzi表示，在他看來，所有的澱粉樣蛋白在證據確鑿之前，都應該被認為是危險的。

危險摺疊

幾十年前，人們難以想像，在沒有遺傳背景或其它可以自我複製方式的情況下，能導致傳染病。但1982年，這一想法徹底改變。當時，現在工作於加利福尼亞大學的Stanley Prusiner證明了，朊蛋白能致病。Prusiner表明，朊蛋白（PrP）可以以正常形式存在，也可以以錯誤摺疊形式存在，這種情況下，它具有傳染性。錯誤摺疊的朊蛋白能使正常朊蛋白也發生摺疊錯誤，產生級聯效應，最終殺死細胞。它能引起羊瘙癢病、瘋牛病，以及人類的克雅氏病。

Prusiner等人也研究了朊病毒如何傳播。他們發現，為健康動物注射含有朊病毒病的腦提取物，能引發疾病。這些朊病毒傳染性非常強，某些情況下，僅僅食用含有該蛋白的食物，就能患病。例如，研究者們認為，英國多例變異型克雅氏病就是因為患者食用了瘋牛病牛肉。

此後，科學家們已經認識到，多種神經退行性疾病都與錯誤摺疊蛋白有關，包括阿茲海默症中的澱粉蛋白和tau蛋白，以及帕金森病中的α-突觸核蛋白。結構生物學家把這些錯誤摺疊蛋白統稱為澱粉肽（amyloids）。β-澱粉蛋白會形成白色的斑塊，tau形成線狀，α-突觸核蛋白形成纖維蛋白沉澱。

阿茲海默症是一種常見於老人的疾病，有多種誘因。

十多年前，這些相似性促使德國蒂賓根大學（University of Tübingen）的神經科學家Mathias Jucker開展了這樣一項研究：對小鼠注射含有錯誤摺疊的澱粉樣蛋白的腦提取物，是否能引起小鼠腦內異常摺疊蛋白的聚集。他發現，的確如此，並且將其注射到肌肉里，效果也相同。Jucker因此認為，如果澱粉蛋白進入人的大腦，也會引起相同的效果，造成錯誤摺疊蛋白聚集。

Jucker的研究在當時並沒有引起足夠的重視，原因是Jucker並沒有搞清楚一個患者腦內的澱粉樣蛋白如何能進入另一個人的大腦。為了研究這一問題，需要對一組接受過來自他人體內物質注射的個體作為受試者，對他們的大腦進行詳細的檢查，最好是在還比較年輕的時候，還沒發生阿茲海默症初期癥狀的時候，進行檢查。

克雅氏病患者的大腦提供了這樣的機會。在1985年至1958年間，全世界約有30000人接受了來自成人垂體腺的生長激素注射，以治療生長發育問題。一些生長激素受到了朊病毒的污染。與所有的朊病毒疾病一樣，克雅氏病有很長的潛伏期，但一旦它蔓延到全腦，會很快破壞所有組織，一般患者在40多歲時發病。根據2012 年的統計，全世界有226人死於受朊病毒污染的生長激素製劑引起的克雅氏病。

Collinge並沒有著手研究朊蛋白與老年痴呆症的聯繫。英國國家醫療服務系統國家阮病毒診所（NHS National Prion Clinic）承擔了這項工作。他們對70%的死於朊病毒相關疾病的患者進行腦解剖。研究者們會尋找這些大腦中的所有澱粉樣蛋白，並將其與朊蛋白區分開來。這一研究發現，很多死於克雅氏病的患者腦內灰質和腦血管中存在明顯的澱粉樣病變。

看到這些有澱粉樣病變的大腦時，Collinge就知道風暴要來了。一方面，他需要提醒公眾，老年痴呆可能通過醫療手術傳染的風險，另一方面，他不希望引起不必要的恐慌。他草擬了一份措辭謹慎的新聞稿，通過國家朊病毒中心發布，建立了針對接受過生長激素注射治療患者的熱線。但出人意料的是，這一研究成果並沒有發生恐慌：除了一個或兩個博人眼球的頭條新聞外，大部分新聞措辭非常謹慎，並且大概只有10個人撥打過該熱線。

然而，對於科學家來說，這篇論文簡直吹響了戰爭的號角。凱斯西儲大學（Case Western Reserve University） 國家朊蛋白疾病病情管制中心（National Prion Disease Pathology Surveillance Center）的主任Jiri Safar指出，文章一發表，他們就意識到這對健康的影響。因此開始收集圖像和患者組織的石蠟塊。與很多學者一樣，Safar也擔心由於醫療操作導致澱粉樣蛋白的傳播。為此，他檢測了該中心的腦片庫，看看這些腦片中，是否包含了惡性澱粉樣病變。

答案還未揭曉。Safar表示，研究全美國的腦片樣本恐怕不易，他現在在研究國家衛生機構（National Institutes of Health）和疾病預防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention）的大腦解剖。法國巴黎薩伯特慈善醫院（Pitié-Salpêtrière Hospital）的Charles Duyckaerts現在正在研究24名患者的腦部組織，今年下半年可能出結果。

另一項研究指出，另外228例克雅氏病是由移植來自屍體的受朊病毒污染的硬腦膜——包裹大腦的雙層膜——引起的。直到上世紀90年代末期，硬腦膜移植是腦手術中的常規手段。該研究於在1月發表，由蘇黎世大學醫院（University Hospital Zurich）國家朊病毒疾病參考中心（National Prion Diseases Reference Center）的Herbert Budka等人完成。他們研究了7例來自瑞士和奧地利的大腦，其中有5位患者的灰質和血管中存在澱粉樣蛋白沉積。日本金澤大學（Kanazawa University）早發性痴呆研究者Masahito Yamada也在研究大量類似疾病患者的腦片。他表示，他研究的16個大腦血管中出現異常高水平的澱粉蛋白沉澱。

然而，這樣的案例研究只能間接證明，β-澱粉蛋白可在手術治療過程中傳播。他們無法排除這種可能性：澱粉樣病變是由手術本身或患者本身的身體條件引起的。更確鑿的證據需要檢驗生長激素和硬腦膜製備是否包含傳染性的澱粉樣蛋白，然後將這些試劑注射到動物體內，觀察其是否引起疾病。然而，大部分的試劑早就找不到了（因為現在不使用從屍體獲取的生長激素和硬腦膜）。Collinge有一些由英國衛生部（UK Department of Health）儲存的原始生長激素樣本，他打算分析樣本中是否存在澱粉樣蛋白，並將其注射到小鼠體內。他表示，這項工作將需要幾年時間才能完成。

懷疑的種子

還有另一個問題：沒有人知道作為「種子」的澱粉蛋白的大小和形態。Jucker在於克雅氏病無關的人類大腦組織中尋找這些疾病之源。Bonn的一個小組收集了700多個在過去25年接受過癲癇誘發組織切除手術的患者樣本。Jucker表示，這是最好的人類腦組織來源。他計劃在顯微鏡下仔細尋找任何微小的團塊，或β-澱粉蛋白疑似物。該小組還定期記錄了患者手術前後的認知技能，如語言和記憶能力。這便於探索β-澱粉蛋白的存在與患者認知功能之間的聯繫。

科學家已經知道，tau和α-突觸核蛋白可以誘導小鼠出現神經退行性疾病癥狀。2012年的兩項研究中，科學家們給工程化的帕金森疾病模型小鼠大腦注射α-突觸核蛋白纖維，這引發了帕金森病的早期癥狀和發作，並最終導致動物死亡。另外一項研究表明，對正常小鼠注射類似物質，也能誘發神經退行性疾病的一些典型癥狀，並且小鼠變遲鈍了。對人類來說，α-突觸核蛋白可能並沒有這麼強的作用——神經退行性疾病的小鼠模型和人類的真實情況有些差異。但科學家們仍然需要認真對待這種可能性，畢竟如果這些蛋白能傳染疾病，以後的手術就需要非常小心了。

如果老年痴獃等神經退行性疾病真的可能傳染，後果非常嚴重。澱粉樣蛋白附著在金屬手術器械上，正常的滅菌操作無法使其失活，因此易在手術中傳播。這些「種子」可能在體內潛伏几年或幾十年，才擴散到斑塊，或許與其它病理條件一起促成老年痴呆症的發生。腦血管中的澱粉樣斑塊又會帶來另一種風險，因為它們增加了血管壁破裂的風險，導致中風的發生。

但是，如果常規醫療程序真的增加了神經退行性疾病的風險，為什麼之前沒有檢測到？帝國理工學院（Imperial College London）的流行病學家Roy Anderson表示，以往的流行病學研究不一定能檢測到這一風險。他表示，正確的流行病學研究還沒有完成。他們需要非常大的和完善的阿茲海默症患者資料庫，其中包括有關的癥狀發展和解剖數據的信息。他的團隊現在正在研究少數可靠的資料庫，找到手術和阿茲海默症的聯繫。他認為，目前的患者數量太少，不足以得出結論，但隨著資料庫的增長，可能會得到更確切的答案。

面對如此多的不確定性，一些研究人員和公共衛生機構都採取了觀望態度。Nicotera表示，這個故事才剛剛開始，一旦有新的信息出現，我們需要研究相關機制。瑞典疾控中心和歐洲疾病預防中心（European Centre for Disease Prevention）表示，他們會高度關注這個話題。

如果進一步的研究證實，常見的神經退行性疾病是傳染性的，那該怎麼辦？一個當務之急是醫療和手術器械的嚴格消毒程序，使用高溫和強效化學品破壞朊病毒。Aguzzi表示，資助機構應該呼籲研究開發廉價、簡單的消毒方法。這是目前迫切需要的。他還擔心研究澱粉樣蛋白特別是α-突觸核蛋白的學者的安全。他指出，他做過噩夢，夢見他們實驗室有人患了帕金森病。鑒於現在情況不明確，但他們首先要保護研究人員。

尋找致病株

朊病毒和其它澱粉樣蛋白之間的相似性為其它研究領域指明了方向。朊蛋白有多種存在形式，有著相同的氨基酸序列，但因為錯誤摺疊的方式不同，具有不同的行為模式和功能。在上世紀90年代，英國爆發的克雅氏病能追溯到瘋牛病牛肉，原因是其中含有的朊蛋白是同一種。

在過去的幾年中，對動物的研究表明，存在不同形式的β澱粉樣蛋白和α突觸核蛋白。2013年一篇具有里程碑意義的論文指出，具有不同3D結構的β澱粉蛋白與兩個老年痴呆患者疾病病程不同有關。這篇論文的第一作者是國家糖尿病與消化系統疾病研究所（National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases）的Robert Tycko，他現在致力於尋找更多類似病人的大腦樣本。

巴黎-薩克雷神經科學研究所（Paris-Saclay Institute of Neuroscience）的生物物理學家Ronald Melki致力於鑒別α-突觸核蛋白的不同種類。他表示，了解澱粉樣蛋白的結構有助於小分子與澱粉蛋白結合，阻斷其作用。他的實驗室的研究方向是設計靶向澱粉蛋白的小肽，模擬「伴侶分子」，與蛋白結合，幫助其正確摺疊。Melki設計的小肽能與澱粉樣蛋白結合，阻止澱粉樣蛋白異常聚集。

在研究界，Collinge引起的爭議更多歸結於語義學。一些科學家不願意使用任何與「朊病毒」類似的字眼來形容與神經退行性疾病相關的澱粉蛋白——朊病毒導致的疾病通常具有很高傳染性和致命性。哈佛醫學院（Harvard Medical School）的阿茲海默症研究者Brad Hyman 指出，公眾聞「朊病毒」而色變，儘管朊病毒本身可能沒有那麼可怕，但它對公眾的影響是巨大的。「我的一位病人告訴我，她的老公從媒體上讀到了阿茲海默氏症可能與朊病毒相關的信息後，就再也沒有抱過她。這讓我感到悲哀。」

然而，其他人認為，把朊病毒和其它澱粉蛋白等錯誤摺疊蛋白歸結成一類非常有用。這意味著，研究朊病毒疾病和神經退行性疾病的研究人員，現在發現他們研究的是類似的問題。

儘管我們並不確定答案是什麼，但這兩個領域目前都面臨恐慌。Jucker半開玩笑地說，他可以想像在未來，人們會每隔十年左右，會去一次醫院，然後使用抗體把腦子裡的澱粉蛋白給清除掉。

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