抑制自噬可阻斷癌症擴散
最近，美國芝加哥大學的研究人員證明，抑制自噬——細胞用來降解胞內「大貨物」的一個自我吞食過程，可有效地阻斷腫瘤細胞遷移和腫瘤模型中的乳腺癌轉移。相關結果於5月12日發表在《Cell Reports》。
生物通報道：最近，美國芝加哥大學的研究人員證明，抑制自噬——細胞用來降解胞內「大貨物」的一個自我吞食過程，可有效地阻斷腫瘤細胞遷移和腫瘤模型中的乳腺癌轉移。5月12日在《Cell Reports》發表的一份研究中，他們證明，這個過程對於腫瘤轉移是至關重要的，並描述了將自噬細與細胞遷移聯繫起來的機制。
該研究小組組長、芝加哥大學癌症研究部副教授Kay MacLeod說：「我們使用遺傳學和化學手段，表明自噬是高轉移性腫瘤細胞能動性和入侵所必需的。我們的研究表明，在臨床設置中抑制自噬，可能是阻止轉移性癌擴散的一種有效的方法。」
轉移引起了90%的癌症死亡人數。快速增長的腫瘤細胞被緊密連接在一起。它們很快耗盡了可用的氧氣和營養。通過脫離原發腫瘤，遷移的癌細胞有機會擺脫飢餓，並進入一個不太擁擠的環境，擁有更多的營養。
Macleod說：「我們首先想知道，如果我們在轉移性腫瘤細胞中關閉了自噬,，將會發生什麼？」在MacLeod的實驗室工作的兩個博士生——Marina Sharifi和Erin Mowers注意到，當他們將轉移性乳腺癌細胞放在一個培養皿上，並用延時顯微監測它們時，被控制的細胞是活躍的，並不斷地在培養皿上來回移動。」但是，該研究團隊通過敲除自噬相關的基因Atg5和Atg7而改變一些癌細胞時，它們根本不能移動，似乎被困住了。
當他們將這些基因改性過的腫瘤細胞注入雌性小鼠的乳腺脂肪墊時，細胞發生增殖，從而形成大的乳腺腫瘤，但這些癌細胞無法轉移到通常的遙遠部位，如肺部、肝臟或骨頭。一個近距離的觀察表明，這些細胞在形態上非常不同。它們的黏著斑——在細胞邊緣的大型結構，對於細胞運動是至關重要的——變得更多和異常的大。
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MacLeod解釋道：「黏著斑功能就像坦克。」這些大的蛋白複合物在細胞的前面進行組裝。它們通過細胞的邊緣進行擴展，並連接到細胞外基質。細胞使用它們為牽引力，在基質上推或拉自己。
隨著細胞向前運動，黏著斑在細胞前部形成，並與細胞外基質建立了動態關係。隨著細胞越過它們，這些黏連漂移回到細胞的後緣。然後，自噬干預，從而拆卸黏著斑，分解其內容物，並允許細胞的後邊緣擺脫細胞外基質，並被來自前端的牽引力拉著前進。
Macleod和他的同事們表明，如果自噬受到抑制，這些翻不了身的轉移性腫瘤細胞就長得越來越大。但它們被固定在細胞的特定位置。MacLeod說：「它們簡直是被困住了。通過顯微鏡，你可以看到細胞在擺動，試圖移動，伸出新的突起，以進行遷移。但因為它被卡住了，它無法解除細胞後端的粘連。基本上，自噬缺陷型腫瘤細胞不能遷移，因此不能擴散到另一個位置。這就是為什麼我們認為抑制自噬可以阻止腫瘤轉移。」
通過仔細探索這個過程，研究人員揭示了自噬和黏著斑之間的生化聯繫。一種叫做樁蛋白的蛋白質，存在於局部黏著斑，將細胞突出的內部組件與細胞遷移聯繫起來。當細胞需要分解粘著斑時，自噬過程使用LC3——自噬系統的一個關鍵蛋白，來吞噬樁蛋白，並將其運輸到溶酶體，在那裡它被降解。
MacLeod說：「LC3和樁蛋白之間的相互作用是由SRC調控的。」SRC——可促進細胞遷移和轉移，是第一個定義的致癌基因。本研究共同作者Erin Mowers指出，SRC促進轉移的能力，取決於自噬。MacLeod說：「如果你抑制自噬，SRC就再也不能驅動轉移性腫瘤細胞的遷移。這是一個重大的發現。」
被批准的藥物，有些正在臨床試驗中進行評估，可以破壞自噬。其中一種是羥化氯喹，FDA批准其用於預防和治療瘧疾，目前處於臨床試驗階段，用以減緩腫瘤的生長。
MacLeod指出：「但這並沒有被專門評估作為一種防止轉移的方法。我們希望，設計某種試驗來評估羥氯喹或相關藥物對於阻止腫瘤發展為轉移性的功效。我們認為，這種抑制自噬的方法作為抗癌措施，將是最有用的。」
作者總結道：「這項研究補充了更多的工作，將自噬與腫瘤細胞遷移、侵襲和轉移聯繫起來。總之，我們這項研究確定了自噬通過樁蛋白分解在黏著斑拆卸中的一個關鍵角色，及其對於逃離原發腫瘤的必要性，這些研究也強調了抑制自噬對阻止腫瘤轉移的潛在效用。」
儘管這項研究中的大多數實驗，是用轉移到小鼠身上的乳腺癌細胞開展的，但是研究人員在轉移性黑色素瘤細胞中也看到了同樣的現象。MacLeod說：「所以，依賴於自噬來阻止腫瘤轉移，似乎並不特異於任何一個腫瘤類型。」
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