清華大學專家：魏則西之死背後的免疫療法 | 專訪
2016年4月13日，陝西咸陽，告別儀式過後，魏則西的遺體被推去火化，父母坐在殯儀館外等候。魏則西父親說：「以後只有我們兩個相依為命了。」 攝影：財新記者萬家；圖片已獲財新網授權。禁止二次轉載。
編者按：
最近兩天，西安電子科技大學大學生魏則西之死引發滔滔輿論。這位21歲的滑膜肉瘤患者經歷了漫長痛苦的放療和化療後，於2016年4月12日安靜辭世。
滑膜肉瘤是一種惡性腫瘤，轉移性強，目前難以治療。魏則西生前在傳統的治療手段無望的時候，通過百度搜索找到武警北京總隊第二醫院，接受一種號稱為「最先進技術」的「生物免疫療法」，在耗費20多萬元後，被寄予最後一線希望的新型的腫瘤治療方法——DC-CIK療法，並沒有挽回一個年輕的生命。
什麼是DC-CIK治療？什麼是免疫療法？這些只有專家能夠幫助我們理解，不是激烈的情緒能夠解答的問題。
《知識分子》就此採訪了清華大學免疫學專家。
癌症免疫療法是2011年獲得諾貝爾獎的新途徑，讓人類在與癌症的抗爭中看到新的勝利的曙光。但是，DC-CIK在臨床試驗沒有達到預期的治療效果，在美國沒有推廣。
另外還有一些免疫療法在臨床試驗中，其中抗PD-1已經獲得美國藥品食品管理局（FDA）的批准，而CAR-T也很有希望但試驗還在進行中。各種免疫療法不會萬能，都有具體適應症，也有副作用，迄今非獨立療法而是輔助療法。
但是，科學在前進，在嚴謹的實驗後，方能確定不同免疫療法是否確切有效，究竟對哪種癌症有效。
撰文 | 葉水送
責編 | 李曉明
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DC-CIK療法大有來頭。
2011年9月30日，美國洛克菲勒大學的免疫學家和細胞生物學家拉爾夫·斯坦曼（Ralph Steinman）罹患胰腺癌逝世。
未料，3天後，諾貝獎委員會宣布斯坦曼獲得當年生理學或醫學獎一半的獎金，以表揚他「發現樹突狀細胞和其在後天免疫中的作用」。因諾貝爾委員會維持授獎的決定，斯坦曼成為史無前例的唯一一位過世後獲諾貝爾獎的學者。
斯坦曼是樹突細胞(Dendritic Cell，樹突狀細胞，簡稱DC細胞)的最早發現者，晚年致力於基於樹突細胞的腫瘤疫苗的研發。他還利用自己研發的疫苗成功地將生命延長了4年，原本他生命最後的時間被醫生認為只有一年。
樹突細胞(Dendritic Cell，樹突狀細胞，簡稱DC細胞)。圖片來源：Wikipedia
這種方法與魏則西最後接受的DC-CIK療法類似。
事實上，斯坦曼生前也知道，該療法對有些人有效，而對另一些則可能無效。所以利用該療法治療腫瘤患者，需要加以選擇。
DC-CIK療法的原理是什麼，是否如一些醫院大肆宣揚的那般有效？實際臨床治療又存在哪些問題？如何理性看待遠未成熟的免疫治療技術？《知識分子》就此專訪了清華大學醫學院千人計劃教授、著名免疫學專家林欣以及清華大學博士何霆。
01
「DC-CIK療法總體效應不大」
知識分子：DC-CIK治療的原理主要是什麼？
林欣：DC-CIK細胞治療，主要原理如下，首先將患者自己的DC細胞提取出來在體外同患者手術切除的腫瘤組織或者是腫瘤相關抗原肽進行撫育來誘導DC細胞成熟，同時將患者的淋巴細胞提取出來在體外用細胞因子激活成為CIK細胞，然後在體外將腫瘤抗原誘導成熟的DC細胞和CIK細胞共同培養進行腫瘤抗原呈遞來激活腫瘤抗原相應的淋巴細胞，再把它們回輸給病人體內。
簡而言之，患者體內原本含有這些抗腫瘤的T細胞，但是含量很少，且沒有激活。所以通過在體外環境模擬，激活此類T細胞，再將其回輸給病人進行治療。基於以上原理，該方法對腫瘤進行治療存在可能性。但這種方法有其短板，從而使其效果不佳，如在腫瘤患者個體中，含有腫瘤特異性識別抗原的淋巴細胞要麼隨著人體年齡的增大，這類細胞也會逐漸減少，患癌的可能性於是就增大了，要麼這些淋巴細胞在腫瘤微環境中被壓制了，無法殺傷和清除腫瘤細胞。目前，DC-CIK治療對很少數一些病人有一些特異的作用，但是總體效應不大，不能做為主要治療手段。因此國內大多數腫瘤醫院和研究治療中心都是把DC－CIK治療作為手術、放療、化療之外的一種輔助治療手段。
何霆：DC-CIK細胞治療技術是利用DC和CIK細胞聯合應用治療腫瘤的免疫細胞治療技術。DC細胞是一種抗原遞呈細胞，參與抗原的識別、加工處理與遞呈，能夠刺激初始型T細胞增殖活化，產生抗原特異性細胞毒性T細胞，幫助機體對抗原的清除。CIK細胞（Cytokine Induce Killer cells，細胞因子誘導的殺傷細胞）是在多種細胞因子（如白介素、干擾素）等刺激下，由外周血分離出來的單個核細胞在體外培養擴增而成，主要是CD3和CD56陽性的一群異質性細胞，具有一定的非特異的抗腫瘤活性?DC能夠識別抗原、激發特異性免疫系統，CIK細胞可以通過發揮自身細胞毒性和分泌細胞因子等途徑殺傷腫瘤細胞。將二者分別培養，聯合回輸，理論上可以起到相輔相成的共同對抗腫瘤的效果。
02
無人監管的免疫細胞治療
知識分子：DC-CIK治療目前在國內主要的適應症是什麼？
何霆：由於DC-CIK細胞發揮識別和殺傷腫瘤細胞的功能不受主要組織相容性複合體（MHC）等因素限制，因此理論上具有廣譜抗腫瘤作用，在我國很多醫院已被應用於多種癌症不同階段的治療，大概包括肺癌、肝癌、胃癌、腸癌、腎癌、急慢性白血病、淋巴瘤、惡性黑色素瘤、鼻咽瘤、乳腺癌、宮頸癌、前列腺癌、舌癌、甲狀腺癌等。
知識分子：DC-CIK治療的副作用主要是哪些？
何霆：患者可能會出現流感的癥狀，比如發熱，有的患者會出現興奮或者是疲勞的情況。但一般不會出現嚴重事件。
林欣：DC-CIK治療中，T細胞的培養需要完全無菌的環境，一旦感染，感染的T細胞回輸給病人會很危險，但是經過GMP認證的實驗室培養出來的細胞，通常沒什麼問題。
知識分子：DC-CIK療法已經被國外拋棄，但是在國內很多醫院被認為是先進的治療技術，如何評價這一療法？
何霆：CIK或者DC-CIK療法此前在美國已經歷了多年研究，但是相關臨床試驗在美國基本全部宣告失敗，沒有得到上市許可。唯一例外的是，美國FDA於2008年批准Dendreon公司的產品Provenge（一項DC治療技術）應用於晚期前列腺癌的治療。然而由於價格昂貴、療效欠佳等原因，Provenge的市場表現並未達到預期，最終導致Dendreon破產。目前，在美國確實已經鮮有DC-CIK用於癌症治療的臨床試驗，我國是這個技術研究的主力軍。
這種技術的療效存在一定的爭議。判斷一項療法是否有效，分析臨床試驗數據是最可信的方法，推廣銷售人員或者一些非學術報道未必能反映真實情況。在Provenge的臨床試驗中，晚期胰腺癌患者的生存時間被延長4個月。在一項天津腫瘤醫院的研究中（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22744010），DC-CIK治療使非小細胞肺癌患者的一年生存率由37.3%提高到57.2%。在一項新加坡總醫院的研究中（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22799277），CIK療法對髓系白血病患者沒有顯著療效。相關研究還有很多，但總的來說發表的文章水平不高，有的有一定療效（延長生存期幾周或者一定程度上提高生存率），有的則沒有顯著療效。
知識分子：目前國內該方法有沒有被臨床驗證過，可直接應用於臨床？
林欣：目前國內沒有權威研究認為DC-CIK治療有明顯的效果，國外的臨床試驗也沒有達到預期的治療效果。至於臨床試驗結果不好的原因，暫時沒有公認的結論。但是在美國，如果沒有很好的臨床結果，是不能通過權威機構的批准，因此DC-CIK是不能用於臨床治療，只有很少的一些臨床研究。
何霆：在免疫細胞治療領域，我國目前缺乏具體監管措施。國內確實可能有一些機構，在缺少大規模、正規的臨床試驗的情況下，直接就開始收費、推廣DC-CIK治療。這其中有一些機構也許是本著治病救人要緊的初衷，但也不乏一些人受利益驅動趁亂圈錢。從科學的角度，還是應該以正規臨床試驗為基礎，確保安全和有效之後才能開展臨床應用。
03
尚未成熟的免疫療法？
知識分子：目前主要的免疫療法有哪些？
林欣：目前主要的免疫治療有四種方法。首先是對T細胞免疫檢查點的調控，如用抗體阻斷CTLA-4以及PD-1通路。
抗PD-1抗體是近年來最成功的免疫治療方法，擁有很好的治療效果，例如它可對將近20%的晚期肺癌患者有效果，美國FDA已經批准了抗CTLA4 和 抗 PD-1 抗體作為抗腫瘤藥物投放市場。與抗PD-1抗體相比，CTLA-4抑制劑沒有抗PD-1抗體效果好。雖然它們的效果很好，但是它們同樣也會有副作用，例如會引起類似自身免疫疾病的癥狀等。現在國內有很多公司都在研發類似的抗體藥物。
當細胞毒T細胞上的PD-1分子與腫瘤細胞表面的PD-L1配體結合時，腫瘤細胞能逃脫免疫系統的殺傷，圖片節選自Nature Video
當細胞毒T細胞上的PD-1分子與抗體結合時，免疫細胞能夠識別腫瘤細胞，從而對其進行殺傷，圖片節選自Nature Video
第二種療法是CAR-T細胞免疫治療。CAR-T治療最成功的例子是對血液腫瘤方面的治療，比如對B細胞白血病、B淋巴細胞癌等的治療。它的副作用是CAR-T細胞也會對帶有CAR相對應抗原的正常細胞產生殺傷。另外一個副作用是細胞因子風暴，因為由CAR-T細胞大量殺傷的腫瘤細胞會引起患者體內產生大量的細胞因子，可能會造成病人發高燒等副作用，但通過藥物能夠減緩這一副作用。對於實體腫瘤的治療來說，CAR-T治療效果還不是很好，原因還不是非常清楚。現在國內一些單位也在做CAR-T的臨床治療研究。
CAR-T，即嵌合抗原受體-T細胞療法，英文是CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR (CAR) T-CELL THERAPY。圖片來源：美國國立衛生研究院（NIH）
第三種是體外激活（Tumor－infiltrating Lymphocytes , TIL），該方法主要是從腫瘤患者的腫瘤組織中提取T細胞，該類細胞在腫瘤微環境中是被抑制的，將其在體外進行培養，從而能夠將其重新激活，然後再回輸回患者體內，目前發現這種方法對腫瘤患者有一些治療效果，但是還處於臨床研究階段。
第四種療法是一種用腫瘤特異的抗原來做腫瘤疫苗，該方法也在臨床研究階段。
知識分子：如何評價DC-CIK療法以及目前比較流行的其他免疫療法？
何霆：免疫療法是一個很大的類別，目前看來，主要包括免疫檢測點阻斷劑藥物和免疫細胞療法。其中，前者已經有一些成功的藥物上市，比如BMS的Opdivo和Merck的Keytruda，臨床試驗數據確實都不錯，適應症也在逐漸擴大，是毫無爭議的好葯。後者則比較複雜，包括LAK、DC-CIK、TCR-T、CAR-T等，橫跨數十年的研究，幾代科學家的奮鬥。DC-CIK前面說的已經比較多，療效目前看來還是比較有限，技術上也難有突破，在學術圈已經不太受待見。唯一得到比較多臨床試驗數據並且有突破性治療效果的，是CAR-T技術。
CAR-T在美國用於複發淋巴細胞白血病的臨床試驗，達到了70%-90%的完全緩解率，相關數據不僅在眾多頂級學術期刊發表，也助力了多家相關概念的企業登陸資本市場。雖然CAR-T療法尚未正式獲得FDA批准，尚有很多改進空間，但其已經獲得的臨床數據必定在未來造福更多的患者。
與DC-CIK技術相比，我覺得以下兩方面是CAR-T技術成功的關鍵。首先是細胞選擇，CAR-T的原材料是CD3陽性的T細胞，是免疫系統中直接負責清除異常細胞的一種白細胞，雖然也包括幾個亞群，但相比DC-CIK來說，是功能更明確和直接的一群細胞。其次，也是最關鍵的，CAR-T技術能夠將CAR分子導入T細胞，使T細胞能夠穩定的精準識別癌細胞抗原，高效完成對癌細胞的直接殺傷；而DC-CIK對癌細胞的清除則依賴諸多中間環節，其過程難以準確把控。
總的來說，在免疫細胞療法中，行業應該加強監管，早日讓這個行業走向正軌，避免類似的悲劇再次發生。
林欣：目前國內所有的免疫治療或細胞治療都是輔助治療，腫瘤治療主要還是以手術、放療、化療以及靶向治療為主，目前所進行的細胞免疫治療目的是提高患者整體的免疫能力，還不能作為一個獨立的治療手段對腫瘤患者進行治療。
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