為什麼要做臨床試驗？

全世界有不計其數的科研工作者正在辛勤努力，每年都能獲得一些據稱對某些特定疾病有療效的治療方案。然而，在這些治療方案（相當一部分是藥物，即某些化合物或者生物提取物）中，也許只有不到千分之一能通過嚴格的臨床檢驗，從而被世界各地的臨床醫生所接受。

文 / 代謝聚類謹

最近有網友認為自己擁有了對付某種疾病「效果特別好」的治療方案，他願意通過打賭來證明這套方案勝過臨床上普遍採用的治療方案。但是，必須明確指出：現代臨床醫學已經提供了一整套判斷治療方案是否有效的客觀評估方法，雖然方法還在不斷完善，但在任何時候，打賭肯定是被排除在這套評價體系之外的。

現有的藥物療效認定標準對新問世的治療方案（包括新葯）有著高達999‰以上的「恐怖」的淘汰率。這套標準是所有臨床工作者（包括中國醫學專家在內）對疾病現象的認知和總結。在它出現和獲得認同的過程中，無數的科研工作者、醫生乃至病人付出了巨大的代價。因此，在討論一種藥物是否有效之前，必須明確一些最重要的問題：什麼叫做有效、如何判斷有效。

試圖採用各種方法去治療疾病，是人類的本能。進入文明時代以來，人類作為一種具有自由意識的理性生物，對各種疾病的認知和鬥爭就伴隨著人們對自然界認識的加深而不斷深化。除了與天斗，與地斗，還要主動採取各種方法來與疾病斗——從最早的咒語、符籙、聖水、跳大神，到稍後的各種以放血、草藥為主的傳統治療體系，都反應出各民族祖先掌握自己生命的願望。考察世界各文明古國的醫學史就會發現，在相當於中國戰國至西漢時期（公元前五世紀至一世紀）的約五百多年間，世界各國都開始建立起了一套有別於純巫術的自有醫療體系。比如公元前五世紀，古希臘的希波克拉底（公元前460-前377年）提出了著名的四體液學說；公元前一世紀，古印度的阿育吠陀醫學體系出現了經典醫學著作《遮羅迦集》（Caraka Samhita）與《妙聞集》（Susruta Samhit），而此時的中國則有了《黃帝內經》。

但是，考古學和歷史學發現，在近似的營養條件下，世界各文明古國的人均壽命都差不多。現代醫學出現前世界各地的人類平均壽命通常都在30-40歲內波動，如果發生了戰爭和饑荒就會降到20來歲甚至十幾歲。這說明，儘管人類在漫長的歷史中發展出了無數相似的醫療體系，但這些體系對於人均預期壽命卻沒有什麼影響——用不同的方法治療或者不治療，其結果都差不多。人均壽命真正的快速增加，則是現代公共衛生體系建立之後的事情了。

隨著時間推移，遵循不同醫學理論的人驚奇地發現，對於同樣的疾病採用完全不同的治療方法，有可能獲得類似的結果（安慰劑效應）。希波克拉底本人還提出了一個很重要的觀察原則：如果不知道疾病發生的真實原因，不妨讓病人休息，呼吸點清新的空氣，再喝一點淡啤酒，很多時候人體就會自發地從疾病中恢復過來（自愈）。非常遺憾的是，對剛剛開始使用抽象思維工具的人類來說，要想對人體健康這種複雜的問題直截了當地得出靠譜的結論，那實在是太困難了。幾乎所有文明古國的早期醫學文獻的總結者，或多或少都會面臨一個重要的難題——如何判斷治療方案是否有效。

怎樣判斷一種治療方案（藥物）是有效的？最為普遍、最為簡單的回答就是，如果吃了某種藥物之後疾病好了，那麼這種治療就是有效的。且慢，請注意，這種初級認識里蘊含著一個非常重要的、未經證明的預設：生病就要吃藥（這裡當然指有效的葯），吃了（有效的）葯病才會好。

這個預設里包含兩方面：

對於一

我們要問：任何病都需要吃藥嗎？不生病需要吃藥嗎？科學的回答是：自限性疾病即通常所說的可以自愈的病是不需要、也不應該吃藥的；絕症晚期即無可救藥的疾病，除了鎮痛和緩解癥狀外也不需要吃藥。不生病更不需要吃藥，因為「是葯三分毒」；所謂「亞健康」、「治未病」都是騙人的噱頭和騙子的忽悠；預防某些疾病，除了疫苗別無他法。

對於二

由此，我們判斷一種特定的治療方案（或藥物）有效性的基本標準必須是：通過特定治療方案在統計學上讓患者獲得更長的壽命、更高的生存質量，或者在不降低壽命和生存質量的情況下花費更少的資源。

壽命更長，生存質量更高，衛生資源花費更少，三個「更」字意味著我們需要對新舊治療方案的各種結果進行比較。要比較就需要對照，於是對照組的設立就成為了判定治療是否有效的最重要步驟。必須指出，對照組的設立並不簡單，有時會面臨倫理學的挑戰。比如某疾病已有公認有效的治療方案，就不能輕易設立不採用該治療方案的空白對照組，否則那些被分配到空白對照組的病人，就不能獲得已知有效的起碼治療，這類設計很難通過倫理委員會的審查。為邁過倫理學的門檻，嚴肅的臨床試驗應當遵循以下一些最基本的原則：

對患者有利的原則

這個原則是所有倫理原則的基礎。一方面，要保證參加試驗給每個病人帶來的好處，在統計學意義上一定要大於不參加試驗帶來的壞處。分組時，只要任何一組患者所接觸到的臨床治療比現有的、公認的治療方案更差，都是不可接受的。所以有時候需要採用交叉試驗的方式，讓各組病人先後接受一新一舊兩種不同的治療方案，再依靠嚴密的數據分析和統計學監測來判斷出每種方案對人體的影響，從而獲得新的治療方案的數據。寧可讓統計人員多辛苦一點，也不能讓病人多承受風險。

隨機原則

隨機原則最核心的一點就是，確保每個接受試驗的患者都有相同的機會分到任何一組，因此需要相對較多的病人數量才可能獲得相對客觀的結果。必須指出的是，即使是嚴格的隨機試驗分組，也並不意味著分配到兩個組裡面的患者情況完全一樣。影響疾病的預後因素非常多，很多無法進行平衡的因素有可能要求研究者去尋找新的統計學和數據挖掘方案。這也是臨床試驗不斷進步的動力。

雙盲原則

雙盲原則非常重要。因為在實際臨床操作中，醫護人員對於療效結局的期待會深刻影響到病人的臨床效果；甚至在對病人進行問診查體的過程中，哪怕輕微的暗示都有可能使患者的臨床結局發生重要的變化。解決這一問題最基本的方法就是雙盲，也就是說患者和醫護人員雙方都不應該知道患者接受的是哪一種治療方案。可能很多敏銳的讀者已經察覺到，「中藥湯劑怎麼雙盲？難道能讓病人不知道自己喝的是中藥嗎？」目前中國中醫藥研究院的專家還真的開始用黃豆面、碳素果糖和一些香精來模擬中藥湯劑，來對一些中藥的療效進行雙盲研究。雖然有人對這類研究嗤之以鼻，但不管怎樣，面對中藥使用量如此龐大的現實，能主動按照規範的臨床藥物評價原則去做一做這方面的研究，總是好的。

標準化原則

所謂標準化原則，是指在處理獲得的臨床數據時，要採用合適的數學方法進行分析。特別是在一些小樣本試驗當中，即使遵循了隨機分配的原則，不同組的病人也會出現基本病情不一致的情況。最好先用統計學方法去考察試驗之前兩組患者的某些需要考察的重要數據，是否呈現出一致的分布；如果分布不一致則需要對數據進行標準化處理，用統計學的方法去考察兩組患者特定生理功能的改善情況。在數據分布不一致且臨床試驗又已經完成的情況下，對於臨床結局的評估需要更加慎重。

有利於數據挖掘的原則

臨床試驗會產生大量的患者數據，很多時候一次性的數據分析並不足以挖掘出某次臨床試驗的全部信息。因此，現代臨床試驗的一個趨勢是，除了試驗設計階段要求必須搜集的數據之外，還要利用電子病歷系統、醫院的自動化檢測系統，儘可能地搜集參加試驗的每個患者的其他數據，這些數據可能為該疾病的進一步研究提供寶貴資料。在大數據時代，某些人可能對某些數據造假，但是，要對所有數據造假並做出一套具有邏輯自洽性的「完美數據」則異常困難。數據挖掘技術可以對昂貴的臨床試驗保留下來的大數據進行進一步分析，從而獲得更多寶貴的信息。

要滿足上面幾條基本原則，就需要大量的經費支撐。為數百個病人在自願的情況下提供符合臨床試驗倫理的免費治療，並不僅僅意味著吃藥不花錢。更重要的是，需要支付給參加試驗的醫院管理人員、醫護人員、輔助科室技術人員、數據採集人員、數據分析人員足夠的報酬。他們為獲得和分析這些數據付出了非常艱辛的勞動，沒有足夠的報酬，就不可能獲得符合臨床研究要求的客觀數據。

代謝聚類謹|四川大學基礎醫學與法醫學院組織學胚胎學講師，科普作者。

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