大逆轉：阿爾茲海默症致病蛋白或許還有「正派」角色？
關注阿爾茲海默症致病機理的人，一定不陌生於「β-澱粉樣蛋白」。它是構成老年斑的主要物質，是檢測患病程度的重要指標之一，同時也是老年痴呆免疫療法的關鍵靶標。如今，一篇以老鼠、線蟲為模型的最新研究卻為這一致病蛋白「正名」，推測β-澱粉樣蛋白並不一定都是在幹壞事。
該研究發表於Science子刊《Science Translational Medicine》期刊上，推測損壞神經元的β-澱粉樣蛋白可能還攜帶著一個古老進化「使命」——保護大腦免於病原體的侵襲。
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研究開始於6年前……
我們知道，除了大腦，β-澱粉樣蛋白沉積還會損害許多其他器官組織，包括心臟、肝臟、腎臟等等。而且對於哺乳動物而言，編碼β-澱粉樣蛋白的基因與其他物種同源。已有研究證實，狗也會隨著年齡的增長而形成類似於人類痴呆症的老年斑塊現象。
對此，研究負責人、麻省總醫院的神經學家Rudolph Tanzi提出一個疑惑：如果這一蛋白如此糟糕，為什麼已有4億年生存歷史的腔棘魚還一直表達著該蛋白？
Tanzi和麻省總醫院的神經學家Robert Moir決定驗證一種推測：β-澱粉樣蛋白存在類似於抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs）一樣的「正面角色」。研究證實，一些抗菌肽能夠在細胞周邊形成纖維，以此為陷阱用於清除外源病原體。
為了驗證β-澱粉樣蛋白是否具備同樣的功能，研究人員以實驗室培養的各類微生物為模型進行測試，包括白色念珠菌、大腸桿菌、鏈球菌等等。結果發現，這一飽受詬病的蛋白能夠消滅多數微生物。這與抗菌肽的功能類似。而且，對於一些微生物而言，它的抗菌效果超出青黴素100倍！
所以，Moir 和Tanzi猜測β-澱粉樣蛋白以一種古老方式存在於身體內，有著防禦外來入侵者的功能。但是，不僅僅沒有相關研究為其正名，很多致力於阿爾茲海默症研究的學者也紛紛對此提出否定的觀點。幾十年來，製藥企業都將β-澱粉樣蛋白作為沒有任何益處、需要清除的靶標。
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構建痴呆老鼠，以細菌感染它們……
隨後的研究是一種建立在動物模型上的「概念驗證」：
首先，研究人員構建了過度表達β-澱粉樣蛋白的轉基因老鼠，其癥狀類似於人類痴呆症。隨後，他們將沙門氏菌注射進入老鼠大腦引起感染，並觀察轉基因老鼠以及正常老鼠對於微生物感染的反應。
結果，所有的老鼠都在96小時內死亡。但是，相比於對照組，過度表達β-澱粉樣蛋白的轉基因老鼠體重下降程度較輕、大腦中細菌數量較少，且平均比對照組多存活了30個小時。
之後，研究人員以線蟲為模型再次驗證了這一推測。結果顯示，暴露於細菌環境中，腸道過度表達澱粉樣蛋白的線蟲多存活了3天。
研究發現，一系列不同微生物能夠誘導澱粉樣斑塊形成。最引人注目的是，轉基因老鼠能夠分泌人β-澱粉樣蛋白（嚙齒動物通常不會表達澱粉樣斑塊，除非老年）。但是年輕老鼠會在感染細菌後快速表達出β-澱粉樣蛋白，這意味著感染與蛋白斑塊有關聯。
綜上所述，澱粉樣蛋白能夠以「抗菌肽」的身份防禦微生物感染。但是，一些致力於老年痴呆症研究的科學家們卻對此保持懷疑態度。墨爾本大學的神經學家Colin Masters表示，儘管最新研究數據是迷人的，但是它們仍然不足以直接推演至人類身上。
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或許，β-澱粉樣蛋白不需要完全清除？
Tanzi承認，他們的研究並不意味著是病原體導致了老年痴呆症。為了深入研究，科學家們將需要檢測因為老年痴呆症死亡的患者大腦，驗證澱粉樣蛋白附近是否有微生物。儘管不少研究推測病原體可能會引發阿爾茲海默症，但是目前依然沒有一個系統性的證據確定其罪名。如果科學家們能夠確導致人類大腦出現澱粉樣蛋白沉積的微生物種類，將意味著有機會研發出相應的治療抗體，從而逆轉這一疾病。
此外，如果β-澱粉樣蛋白確實有上述功能，它將類似於膽固醇：雖然必需但是過量則危險。這也意味著我們不需要完全清除它。
備註：文章參考自Science網站
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