營養發現團隊合作發現轉運蛋白xCT/SLC7A11調控肺結核感染新機制

小編語

喜訊喜訊！營養發現團隊又出新成果啦！該研究運用臨床病人樣本與基因敲除小鼠模型，揭示轉運蛋白xCT／SLC7A11調控宿主抵抗肺結核（Tuberculosis）感染的新功能，為肺結核防治提供了新思路。今天也是五四青年節，祝賀王浩童鞋！作為青年科研工作者，每一份研究成果都凝聚著青春汗水~

國際權威學術期刊Oncotarget在線於近日發表了深圳第三人民醫院陳心春教授與王福俤教授團隊合作新成果「xCT increases tuberculosis susceptibility by regulating antimicrobial function and inflammation」。該研究運用臨床病人樣本與基因敲除小鼠模型，揭示轉運蛋白xCT／SLC7A11調控宿主抵抗肺結核（Tuberculosis）感染的新功能，為肺結核防治提供了新思路。

什麼是肺結核？

肺結核是一種古老而又常見的慢性呼吸道傳染病，由結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）浸潤肺引起。結核分枝桿菌通過空氣飛沫進入宿主體內，在肺泡部的巨噬細胞中繁殖，引起一系列炎性反應，造成肺纖維化、空洞等不可逆損傷。

隨著科學的發展，大多數敏感結核菌感染導致肺結核雖可治癒，但耐多葯結核目前還沒有有效的治療手段。如果是廣泛耐葯結核病，病人基本上無葯可治，只能聽天由命。世衛組織總幹事陳馮富珍對此憂心忡忡，表示：如果廣泛耐葯結核病得不到控制，人類將被帶回面對結核病幾乎束手無策的時代。

探究xCT

xCT又名Slc7a11，是哺乳動物重要的抗氧化蛋白，參與胱氨酸轉運通道。細胞通過xCT吸收胱氨酸合成生物抗氧化劑——谷胱甘肽，用於清除多餘的氧化自由基。生理狀態下，xCT的作用是促進細胞內谷胱甘肽的產生，消除氧化自由基對於細胞損害，起著保護細胞生存的作用。但是，結核菌感染可以利用這一生理反應，為感染的結核菌提供庇護，逃避免疫細胞對結核菌的殺傷。

研究面面觀

研究人員首先發現了肺結核患者外周血的xCT表達量明顯高於結核菌潛伏感染者（感染後不發病）和正常人群，提示xCT高表達能增加機體對結核分枝桿菌的易感性。接下來運用小鼠模型，研究者發現xCT敲除小鼠能明顯抵抗結核分枝桿菌的感染， xCT小鼠染菌後肺部菌量、肺組織炎性浸潤和空泡化都較野生型小鼠減輕。重要的是，他們發現，xCT抑制劑，FDA批准用於治療克隆性腸炎的老葯柳氮磺胺吡啶（SASP），可以與xCT基因敲除一樣，增強小鼠抗結核的能力，顯著改善結核菌感染小鼠的肺部炎症病理反應，起到治療結核病的目的。

（左圖）結核菌感染後誘導宿主xCT基因過表達，後者通過促進細胞內谷胱甘肽（GSH）產生，中和細胞內氧化自由基，使感染結核菌逃避巨噬細胞的清除而繁殖，並促進細胞分泌過多的炎症因子，導致炎症病理反應。

（右圖）當xCT基因被敲除，或者採用SASP抑制xCT功能，細胞內GSH產生減少，細胞內的結核菌被巨噬細胞殺滅，炎症因子分泌減少，感染的肺組織病理減輕。

「

這一發現對於今後耐多葯結核的治療具有重要意義。因為與現有的傳統抗結核治療藥物直接殺滅結核菌的機制完全不同，SASP是通過作用宿主的基因，通過調控人的基因功能，進而增加宿主的抗結核免疫。這就極大的減少了與傳統抗結核藥物交叉耐葯的可能，這種靶向宿主基因的定向治療結核病新策略（host-directed therapy），為結核病，尤其是耐葯結核的治療提供全新的思路和可能。為了更好造福結核患者，團隊已經申請並獲得SASP治療結核病新用途的國家發明專利，正在著手SASP治療結核病新適應症的老葯新用的臨床前和臨床研究。

原文文獻：

Y. Cai#, Q. Yang#, M. Liao#, H. Wang#, C. Zhang, S. Nambi, W. Wang, M. Zhang, J. Wu, G. Deng, Q. Deng, H. Liu, B. Zhou, Q. Jin, C. G. Feng, C. M. Sassetti, F. Wang* and X. Chen*. xCT increases tuberculosis susceptibility by regulating antimicrobial function and inflammation. Oncotarget. 2016 Apr 27. doi: 10.18632/oncotarget.9052. [Epub ahead of print] （#共同第一作者，*通訊作者）

原文速讀

ABSTRACT

The physiological functions of macrophage, which plays a central role in thepathogenesis of tuberculosis, depend on its redox state. System xc-, a cystineglutamate transporter, which consists of xCT and CD98, influences many ROS dependent pathways by regulating the production of the antioxidant glutathione. xCT"sability to alter this critical host redox balance by increasing the glutathione synthesisaspect of phagocyte physiology suggested that it might influence tuberculosis pathogenesis. In this study, we found that the xCT expression was increased inperipheral blood monocyte of active tuberculosis. xCT expression in macrophagewas induced by Mycobacterium tuberculosis (Mtb) through TLR2/Akt- and p38-dependent signaling pathway. Importantly, xCT deficiency conferred protectionagainst tuberculosis, as xCT knock out mice displayed increased Mtb load and reduced pulmonary pathology in lung compared to wild type mice. xCT disruption enhanced the mycobateriacidal activity of macrophage through increasing the mycothiol oxidation.Importantly, chemical inhibition of xCT with sulfasalazine, a specific xCT inhibitorthat is already approved by the FDA for treatment of inflammatory bowel disease,produces similar protective effects in vivo and in vitro, indicating xCT might be a noveland useful target for host-directed TB treatment strategy.

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