瘦素：肥胖的終結者？

瘦素的英文Leptin來自希臘語Leptos，意思是「瘦」，這個名詞很容易讓人聯想到它是肥胖的終結者。然而弔詭的是，從上世紀90年代早期發現瘦素至今，已過去近二十年，它居然仍未被開發成一種新型減肥藥。那麼瘦素是什麼？它真能減肥嗎？它的應用前景到底怎樣？

【瘦素的發現】

在20世紀60年代，美國傑克遜（Jackson）實驗室的科學家道格拉斯?科爾曼（Douglas Coleman）曾做了一個著名的實驗。他把一種ob/ob小鼠（遺傳表型為肥胖，食慾亢進，並有糖尿病癥狀）與另一種db/db小鼠（遺傳表型為糖尿病，胰島素抵抗，並有肥胖，食慾亢進）聯體，通過血液交叉循環，使兩隻小鼠共享血液中激素。結果發現ob/ob小鼠進食減少，體重下降，而db/db小鼠沒有任何變化，照樣吃個不停。顯然db/db小鼠血液中某個調節因子抑制了ob/ob小鼠的食慾，而ob/ob小鼠血液中則沒有抑制db/db小鼠食慾的因子。於是Coleman推測，小鼠體內應該有一種食慾抑制因子以及識別該因子的受體。ob/ob小鼠缺乏食慾抑制因子，所以食慾亢進、身體肥胖；db/db小鼠雖然不缺乏食慾抑制因子，但識別該因子的受體異常，所以仍然食慾亢進、身體肥胖。限於當時的技術水平，Coleman等人沒有弄清該食慾抑制因子。

從80年代開始，美國洛克菲勒大學（Rockefeller University）的傑弗理?弗理德曼（Jeffrey M. Friedman）及中國復旦大學畢業的張一影（音譯，Yiying Zhang）等繼續Coleman的工作，並最終取得突破性進展。他們於1994年在Nature發表論文，介紹利用定位克隆技術（Positional cloning）從ob/ob小鼠中成功克隆到肥胖基因（Ob gene），並公布了人類同源序列和預測的蛋白質序列，這項成果為人類肥胖和能量代謝研究帶來革命性改變。隨後，Friedman把ob基因的蛋白質產物命名為瘦素（Leptin）。

1995年，Halaas等利用DNA重組技術，在大腸桿菌中合成出ob基因的表達產物Leptin——一種由146個氨基酸殘基組成的長鏈螺旋狀蛋白質分子，分子量16KD，有顯著降低動物採食量和體重的作用。該成果發表在當年的Science上。

也在1995年，通過研究db/db小鼠，瘦素受體（Leptin receptor, OB-R）基因被Tartaglia等發現，並確定該受體位於下丘腦腹側核。而db/db小鼠的高瘦素血症及瘦素抵抗正是由於OB-R基因突變造成的。後者產生一種異常的瘦素受體，可以與瘦素結合，但不能將信號傳遞至細胞內發揮應有的作用。該成果發表在當年的Cell上。

至此，科學家們從分子水平完美地證明了Coleman的猜想，發現了控制人類食慾及體重的一個重要分子信息通路，肥胖研究進入了黃金時代。

【瘦素與肥胖】

研究證實，瘦素主要由脂肪細胞產生，作為一種信號分子進入血循環，通過血腦屏障後與分布於下丘腦上的瘦素受體結合，影響攝食行為、調節能量代謝，被認為是身體脂肪存儲量的負反饋信號。例如，當身體脂肪過多時，血液中瘦素水平上升，一方面刺激下丘腦控制攝食行為的神經核團，使個體食慾降低，攝食減少；另一方面使交感神經興奮，加強脂肪酸氧化，消耗身體脂肪。人們也觀察到，ob基因突變的ob/ob小鼠食慾旺盛，極度肥胖，而補充瘦素後，它們的食慾、體重很快下降。由此推斷，人類肥胖可能也是由於ob基因缺失或突變，以致瘦素產生不足。1997年，劍橋大學Montague等首次報道了2例ob基因突變而發生嚴重肥胖的兒童，他們血清瘦素水平很低，食慾亢進。該報告發表在當年的Nature上。

然而，隨著觀察範圍擴大，研究人員發現人類肥胖者中ob基因缺失或突變情況十分罕見，至今只發現10多個病例，絕大多數肥胖者體內的瘦素水平普遍不低於正常。問題來了，瘦素由脂肪細胞產生，有降低食慾、增加能量消耗、使體重下降的作用，如果這些肥胖者沒有ob基因缺失或突變，那麼隨著身體脂肪量增加，瘦素產量應該同步增加，為何他們體重未得到控制呢？進一步研究證實，他們體內存在瘦素抵抗（Leptin resistance），即瘦素的生物功能失效。

為什麼大多數肥胖者會有瘦素抵抗呢？在人類這似乎與OB-R基因缺失或突變無關，因為目前僅發現一例OB-R基因異常。其他可能的原因如血液中存在某種與瘦素作用相拮抗的成份、瘦素通過血腦屏障的運轉機制出了問題、受體後信號轉導通路出現異常等，但均有待證實。有趣的是，一些學者從進化生物學的宏觀層面進行解釋：早期人類經常處於飢餓狀態，瘦素不足以作為飢餓信號促使個體覓食，儲存能量（脂肪），以應付食物不足時需要。具備這種基因型的個體生存幾率更高，否則可能被淘汰；而高水平瘦素所引起的覓食減少、能量消耗增加作用在進化過程中並無多大意義。因此，就象胰島素增多導致的胰島素抵抗，雖然引起糖耐量下降、高血糖，但正面作用是防止發生低血糖。人類演化出對高水平瘦素的抵抗，雖然有引起肥胖之虞，但正面作用是在饑荒年代提高存活機會。

【瘦素與減肥】

自上世紀中開始，肥胖及其引發的一系列健康問題逐漸成為人們關注的焦點，因此隨著ob基因發現，以此為基礎尋找攻克肥胖的新葯，成為非常熱門的研究。

1994年，全球生物技術公司的領頭羊——美國安進公司（Amgen Inc.）以2千萬美元價格從Friedman手中購得ob基因獨家開發權，目前該公司治療肥胖症的候選藥物——Leptin重組蛋白處於II期臨床研究階段。

這裡不得不吐槽一下國內減肥保健品市場。由於需求強勁，市場監管不力，各種偽概念、偽產品層出不窮。就瘦素而言，正規製藥公司尚在研發階段，許多保健品公司卻已經捷足先登，匆忙為自己產品（大多屬於促排便劑或膳食纖維補充劑）套上一層高科技光環來欺騙消費者。水平低劣者，不管三七二十一，直接搬來這些專業概念、術語。例如，某公司生產的「瘦素減肥膠囊」，其成分竟然是枸杞、丹參、荷葉、桑葉，真是讓人笑掉大牙。我們知道，瘦素是人體製造的蛋白質類激素，人工合成必需藉助先進的生物工程技術，而這些十分原始的草根樹葉混合物或稍加提煉製成的保健品，不可能含有瘦素。有點「技術含量」者，則混淆概念，在真實信息中夾帶私貨。例如，一種聲稱是法國蘭蔻公司（註：2012年已被揭露系國內某廠家盜用）生產的「清脂酵素」減肥膠囊在產品介紹中說：「清脂酵素又稱清脂酶，學名leptin，俗稱』瘦素』」，並煞有介事地描述了瘦素的發現過程；最後話鋒一轉，稱「1995年，弗雷曼教授把申請到的leptin（清脂酵素）專利權以2000萬美金的轉讓費出售給了法國拜尼爾葯業公司」，「1999年，法國蘭蔻公司終於從多種天然草本植物中純化提煉出可以被人體吸收利用的以leptin（清脂酵素）為主、混合其他多種有益人體的酵素與營養成分的複合酵素產品——法國蘭蔻清脂酵素。通過補充法國蘭蔻清脂酵素來瘦身的方式開始在法國上流社會流行，並逐漸風靡歐美。」不過，騙子說得再天花亂墜，假的也不可能變成真的。因為瘦素是一種蛋白質類激素，必需通過注射進入血液中才能發揮作用；口服瘦素則會像食物中其他蛋白質一樣先被消化成更小的氨基酸分子，然後再吸收進入人體。這一來，瘦素蛋白不僅特定空間結構早已不復存在，蛋白本身也沒了，根本不會有生物活性，更別想減肥了。

【未來展望】

瘦素主要由脂肪細胞產生，是身體脂肪存儲量的負反饋信號。減肥者隨著體脂量減少，身體瘦素水平同步下降，會陷入食慾增強、熱量消耗減少的困境，以致減肥很難成功。如果配合補充瘦素，也許可以擺脫困境。

有研究發現，給予減掉10%體重的節食者補充適量瘦素，有助於他們維持體重，對抗低瘦素水平的影響。藉助fMRI還觀察到，在體重減輕後，當節食者看到食物時，情緒、執行、感官等相關腦區的活動較前會有所增強，控制攝食的情緒和認知系統活動則有所減弱，提示他們意志變得薄弱，難以控制自己對食物的情緒反應，想要吃得更多；而補充瘦素後，腦部活動又回到正常狀態。還有研究發現，給節食者小劑量注射瘦素，可以對抗他們體內產生的諸多生理性節能反應。

不過現在發現，人類發生肥胖的分子機制非常複雜，不只涉及ob基因和OB-R基因。未來，瘦素也許能輔助肥胖的治療，但不大可能是一種戰勝肥胖的靈丹妙藥。對於絕大多數肥胖者而言，畢竟不健康的生活方式才是罪魁禍首，對付肥胖還是首先得「管住嘴，邁開腿」。(作者：沈博士）

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