關於癌症的八個問題？

每個人都知道「癌症」，普通人雖然很難說出癌症的確切定義，但這個詞卻常讓我們陷入悲痛之中。我們當中五分之一將要死於癌症，未來這一數字和比例還會增加。

一 什麼是癌症？

按照世界衛生組織的定義，癌症（Cancer），亦稱惡性腫瘤（Malignant tumor或者Malignant neoplasm），為由細胞生長無序增殖並侵入周遭正常組織甚至經由體內循環系統轉移到身體其他部分的一組疾病。並不是所有的腫瘤都是癌，癌是指上皮細胞來源的腫瘤，良性腫瘤不會擴散到身體的其他部分。

關於癌症的最早描述是在公元前1600年埃及的卷宗上，而卷宗記載的內容可以追溯到公元前2500年之前。「癌症」（Carcinoma）一詞最早是由希臘名醫希波克拉底（Hippocrates，公元前460—370年）提出的，他使用的名詞是「karkinos」,來自於希臘語「螃蟹」一詞，大多是肉眼可見的表皮腫瘤。隨著細菌引起的傳染病逐漸被醫學攻克，癌症對人類健康的危害顯得越來越大。而且如果未來幾十年癌症增長的趨勢不能被有效遏制，癌症將成為人類頭號殺手。全球每年新發腫瘤病例就有1400萬，世界衛生組織預計2025年，因人口增長和老齡化等因素，每年新增腫瘤病例將超過2000萬例。2012年統計中國每年新發腫瘤約310萬人，死亡270萬人，雖然醫療工作者不懈的努力，但近60年來癌症致死率並沒有明顯下降。

1689年，一位叫 Clara Jacobi 的荷蘭女人患有腫瘤和腫瘤移除後的照片。

二 癌症是什麼病？

這是個既可笑又無奈的問題，但是同時是最基礎的問題，回答不了這個問題，就無法正確理解癌症，更不能有效的預防和治療癌症。

一般而言，病發生在哪個部位，就說是哪裡的病，比如肝硬化發生在肝上，稱為「肝硬化」；心臟病發生在心臟，稱為「心臟病」。癌症也是這樣劃分的，比如癌細胞發現在肝上，就叫「肝癌」，但是癌相較其它的病而言，似乎又不大相同，癌細胞可以產生和擴散到身體任何地方，癌症也可以發生在身體的幾乎任何地方，從頭到腳，有細胞的地方就有可能長。似乎沒有任何一種其它的病可能發生在我們身體的所有部位的。那麼癌就是一種「細胞病」了吧？那細胞出了什麼問題呢？研究者們為此不斷進行各種研究，雖然在一些特定的癌，如「慢性粒性白血病」的形成機理上取得突破。但是也沒能解釋普遍的腫瘤發生規律，而研究者們通過大量的研究，越來越傾向於一個答案，即腫瘤既不只是某個蛋白，也不只是幾個基因出了問題而導致的，而是「一大堆」的基因，「一大堆」的蛋白，而引起的「一大堆」的細胞功能都出了問題。

那麼誰左右了這一大堆的基因，一大堆的蛋白呢？科學家們傾向於我們通常所說的「基因組」，也就是所有基因的總和以及基因的排列方式的總和。腫瘤，被認為是一種基因組病。當發生腫瘤時，細胞的基因組發生了「突變」，這就是「病因」。細胞的基因組在自身複製或者被外界因素影響時不斷的產生突變，大部分的突變細胞都自然代謝掉或者被我們的免疫系統殺死了，只有極少的突變能夠躲過強大的免疫系統而生存下來，這些留下來的如果超越了細胞的周期限制，變成「不死」的細胞，進一步的獲得了不斷增殖的能力，而且有一些不安於留在原來的位置，喜歡到處流竄，一般都是先隨著血液和淋巴系統，轉移到近處的淋巴結，而後就可能到各個臟器去。

三 癌症會遺傳嗎？

這又不是一個簡單的問題，無法直接回答「是」或者「否」，因為癌症的類型太多了，病因也不單一。絕大部分的腫瘤並沒有十分典型的遺傳病特徵，更多是符合「複雜」疾病的規律，也就是遺傳和環境相互作用的結果。而大約5～10%的癌症患者確實攜帶一些已知的遺傳因素，例如BRCA1和BRCA2突變導致的乳腺癌， BRCA1/2是兩種具有抑制惡性腫瘤發生的基因，在調節人體細胞的複製、遺傳物質DNA損傷修復、細胞的正常生長方面有重要作用。擁有這個基因突變的家族傾向於具有高乳腺癌發生率 ，通常發生在較年輕時，病人的兩側乳房都生癌，且同時患有卵巢癌。遺傳性非息肉病性結直腸癌（HNPCC），是一種常染色體顯性遺傳病，與MSH2等基因突變相關。

2013年5月好萊塢明星安吉麗娜·朱莉(Angelina Jolie)自曝已經接受了預防性乳房切除術，以降低罹癌風險。而真正的原因是由於朱莉母親給她遺傳了突變的BRCA1基因，因此患乳腺癌和卵巢癌的幾率都比較高，分別是87%和50%。

好萊塢明星安吉麗娜·朱莉(Angelina Jolie）

四 癌症是如何診斷的？

這個問題似乎又有些可笑，既然說是腫瘤，那麼肯定有腫塊，但其實腫塊的形成可能是由於炎症、寄生蟲、器官肥大等引起的，所以詳細的查體很重要，腫瘤的部位、形態、硬度、活動度及與周圍組織關係，同時進行區域淋巴結檢查。

影像學診斷　影像學檢查對腫瘤的診斷起著重要作用。包括X線透視、攝片、造影、斷層掃描、超聲波檢查、放射性核素掃描以及選擇性血管造影等等，都可為腫瘤提供確切的定位診斷。其中PET-CT被稱為目前影像學的「終極檢測」，這一技術將PET與CT完美融為一體，PET是英文 Positron Emission Tomography的縮寫，全稱為正電子發射計算機斷層顯像，由PET提供病灶詳盡的功能與代謝等分子信息，而CT提供病灶的精確解剖定位，一次顯像可獲得全身各方位的斷層圖像， 具有靈敏、準確、特異及定位精確等特點，可一目了然的了解全身整體狀況，達到早期發現病灶和診斷疾病的目的。有了PET-CT的指導，可以進行個體化的放療，針對腫瘤組織大小位置特徵，控制劑量，也可以更好的指導臨床手術。

手術或者活檢獲取病灶組織後，就可以進行酶學、免疫學、病理學的檢測進一步確認腫瘤的分型和特徵。通過腫瘤組織里的蛋白和免疫學特徵進行檢測，其中最重要的，或者說臨床上指導意義最大的是病理學的檢測。

病理學診斷 病理學（Pathology）一詞，源於古希臘的詞根pathos (π?θο?)，意思是「經驗」和「痛苦」的意思，-logia (-λογ?α)則是「報告」的意思，直譯過來就是「經驗報告」，也就是有經驗的人通過觀察到的現象和自己的經驗，給出的關於疾病診斷的描述。現代的病理學，是現代醫學和診斷學的最重要的組成部分。現代病理檢查是用以檢查機體器官、組織或細胞中的病理改變的形態學方法。腫瘤手術病理檢查的目的，一是為了明確診斷及驗證術前的診斷，提高臨床的診斷水平；二是診斷明確後，可決定下步治療方案及評估預後，進行綜合治療，提高治療水平。可以說現代的腫瘤治療，離開病理就是無根之水。而目前的腫瘤病理學已經進入組化、免疫組化、分子生物學及癌基因檢查的水平上。

分子病理學是通過研究來自器官、組織、體液中的分子來診斷疾病的學科。通過運用分子和遺傳學方法對腫瘤進行診斷和分類，設計和驗證對治療反應和病情發展有預測性的生物標記物，了解不同的基因對腫瘤的個體易感性，以及環境因素和生活方式對腫瘤發生的影響。近年來，隨著分子生物學技術的發展，各種「組學」數據的應用，特別是「高通量測序技術」在分子病理學方面的應用，為病理學家提供了前所未有的信息，通過這些信息可以為臨床提供更多的指導，特別是腫瘤分型、藥物靶點，以及預後等的指導，對腫瘤治療有非凡的意義。

2012年華盛頓大學的一位專門研究白血病的醫生Lukas Wartman自己不幸患上了這種癌症。在化療和骨髓移植並未完全見效的情況下，他的同事們為他的腫瘤細胞及健康細胞進行了基因組測序並進行對比。發現FLT3基因的異常表達導致了這種疾病，而後輝瑞製藥免費提供了FLT3基因的抑制劑舒尼替尼，在有針對性的治療下白血病得到了控制。這就是分子病理學應用的最真實的案例。

病理切片

五 癌症能治么？

作者的答案是肯定的。任何一種腫瘤，都不是無緣無故的發生，也不會無緣無故的「消失」。既然有病因，就應該可以治療。可是，患者被發現是腫瘤的時候一般已經太晚了，治療已經無效了。如果我們把身體比喻為一部機器，那麼剛開始可能是螺絲壞了，而後因為螺絲壞搞得這個螺絲連接的部件壞了，部件壞又引發機器的部分功能出現問題，進而影響到整部機器報廢。腫瘤發現的時候，往往類似機器的重要功能出問題的階段，很難修好了，如果在螺絲壞的階段發現，那麼大部分都能得到很好的治癒。

六 癌症如何治療？

雖然腫瘤的突變類型很複雜，但是通過科學家的不懈努力，腫瘤的治療方法也有了長足的進步。目前臨床上在使用的治療方法分為：手術、放射治療、化學藥物治療、靶向治療和生物治療等，其中前三種最為常見，也是目前腫瘤治療的「三板斧」。當然，中醫治療也是其中一種，後文會有更詳細的描述。

手術切除，無疑是現代醫學治療腫瘤最重要的手段。如果是實體腫瘤，通過手術切除，直接將病灶從身體里摘除，再輔助內科治療，至今仍然是首要的方法。如果無法手術，還可以選擇放療和化療。

所謂「放療」是利用放射線如各種射線、電子線、質子束及其它粒子束等治療惡性腫瘤的一種方法。簡單的理解，就是用放射線把腫瘤組織殺死，放射治療已經歷了一個多世紀的發展歷史。在倫琴發現X線、居里夫人發現鐳之後，很快就分別用於臨床治療惡性腫瘤，直到目前放射治療仍是惡性腫瘤重要的局部治療方法。大約70%的癌症病人在治療癌症的過程中需要用放射治療，約有40%的癌症可以用放療根治。但是放療不可能把範圍控制在只有癌細胞的範圍里，往往累及周圍組織和循環系統細胞，且一旦腫瘤發生轉移，「放療」就束手無策了。

「化療」 是化學藥物治療的簡稱，是利用化學藥物阻止癌細胞的增殖、浸潤、轉移，直至最終殺滅癌細胞的一種治療方式，它是一種全身性治療手段。最常見的化療藥物是：(1)烷化劑：通過烷化作用與DNA交叉聯結，破壞DNA的結構和功能，如環磷酞胺（CTX）、噻替哌（TSPA）等；(2) 抗代謝藥物：干擾和破壞癌細胞的核酸及蛋白質的合成，主要是破壞DNA的合成，如氟尿密啶(5-FU)、甲氨碟吟（MTX）等；(3)抗生素：干擾核酸合成中的轉錄過程，阻礙RNA合成，如絲裂黴素、阿黴素、表阿黴素、博萊黴素（爭光黴素）等；(4)生物鹼：藥理作用主要影響t-RNA 的功能，有選擇地抑制微管蛋白的合成，以及干擾紡錘體絲的形成，使有絲分裂停止於中期，臨床用的有長春新鹼等。

近年來，靶向治療和生物治療逐漸興起。

七 什麼是靶向治療？

靶向治療，是在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點（可以是腫瘤細胞內部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特異地選擇致癌位點來相結合發生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而理論上不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞。許多基於不同原理的靶向藥物已經得到了批准，包括：激素治療、信號轉導抑制劑、基因表達調節劑、細胞凋亡誘導劑、血管生成抑制劑、毒素傳遞分子等。

著名的費城染色體（ph染色體），指患者的染色體發生移位，表現為9號染色體長臂移至22號染色體短臂上，造成了兩個基因BCR和ABL兩個基因的融合。Bcr/Abl融合基因在大部分慢性粒性白血病（CML）,部分急性淋巴細胞白血病（ALL），及少數急性髓性細胞白血病（AML）有所發生。Bcr/Abl融合基因，產生一種新的mRNA，編碼一種新蛋白，這種蛋白具有增強酪氨酸激酶的活性，改變了「一大堆」細胞功能，並抑制了凋亡的發生，所以，細胞就開始「瘋狂」擴增了。

格列衛（Gleevec），商標名為甲磺酸伊馬替尼，在體內外均可在細胞水平上抑制Bcr/Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr/Abl陽性細胞系細胞、費城染色體陽性的慢性粒性白血病（CML）和急性淋巴細胞白血病病人的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。格列衛的出現，讓Ph染色體陽性的慢性粒性白血病得到了治癒。

選擇性表皮生長因子受體(EGFR，Epidermal Growth Factor Receptor)，是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一。 HER家族在細胞生理過程中發揮重要的調節作用。EGFR信號通路對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發揮重要的作用。EGFR表達於正常上皮細胞表面，而在一些腫瘤細胞中常過表達，EGFR的過表達和腫瘤細胞的轉移、侵潤、預後差有關。

易瑞沙（Iressa）或稱吉非替尼(Gefitinib)是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達於上皮來源的實體瘤轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)，易瑞沙在黃種人EGFR陽性的NSCLC治療效果非常顯著，已經成為經典的靶向治療方案之一。

類似這樣的靶向治療藥物還有很多種，目前美國FDA審批過使用較多的靶向葯有：

靶向葯目前在臨床上使用依然很有限，一則是分子診斷技術的普及度不高，二則靶向葯一般都比較貴，且一旦使用不能停葯，給病人家庭帶來很大經濟負擔。這一情況的改善需要國內原創藥物和仿製藥物研發的進步，也有賴於醫療保險體制的評估和改革。

八 什麼是生物治療？

生物治療是運用生物技術和生物製劑對從病人體內採集的免疫細胞進行體外培養和擴增後回輸到病人體內的方法，來激發和增強機體自身免疫功能，從而達到治療腫瘤的目的。

目前主要的生物治療過程是從患者的外周血中採集單核細胞（PBMC），然後送到GMP工作室內進行培養、擴增、誘導、行腫瘤抗原刺激，從而獲得能識別不同類型的免疫活性細胞，然後如同打點滴一樣分次回輸到患者體內，有效抑制腫瘤細胞生長、消除轉移病灶，達到預防和控制腫瘤複發和轉移的目的，實現延長患者生存期、提高患者生活質量的多重目標。

腫瘤細胞治療按照時間先後，可以分為以下幾種：

1.淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK)

指NK細胞或T細胞體外培養時，在高劑量IL-2等細胞因子誘導下成為能夠殺傷NK不敏感腫瘤細胞的殺傷細胞，稱為淋巴因子激活的殺傷細胞（lymphokine activated killer cells, LAK）。應用LAK細胞過繼免疫療法（adoptive immunotherapy）與直接注射IL-2等細胞因子聯合治療某些腫瘤，已獲得一定的療效。

2.腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor infiltrating lymphocyte,TIL）

從手術切下的腫瘤組織、腫瘤引流淋巴結、癌性胸腹水中獲得淋巴細胞，加IL-2培養後，其生長、擴增能力強於LAK細胞。報道說應用TIL治療14例轉移性肺癌等晚期腫瘤患者，其中4例腫瘤縮小50%以上，副作用明顯低於IL-2/LAK療法。

3.細胞因子誘導的殺傷細胞（Cytokine-induced killer cell, CIK）

由g-IFN、TNFa 、CD3單抗、IL-1、IL-2等細胞因子在體外誘導並大量擴增的具有殺傷腫瘤活性的細胞，是國際上還在廣泛應用的腫瘤免疫治療手段。1994年Schmidt-wolf報道了體外大量增殖CIK細胞的方法。已經應用於臨床。

4.樹突狀細胞 （Dendritic cell，DC）

樹突狀細胞是由加拿大學者Steinman於1973年發現的，是目前所知的功能最強的抗原提呈細胞，因其成熟時伸出許多樹突樣或偽足樣突起而得名。

DC抗腫瘤的機制較為複雜，通過啟動MHC-I類限制性CTL反應和MHC-Ⅱ類限制性的CD4+ Thl反應；提供第二信號，啟動了T細胞免疫應答；分泌IL-12、IL-18激活T細胞增殖，誘導CTL生成，主導Th1型免疫應答，利於腫瘤清除；增強 NK細胞毒作用；分泌趨化因子等 。

5.自然殺傷細胞（Natural killer cell，NK）

NK細胞是機體重要的免疫細胞，不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調節有關，而且在某些情況下參與超敏反應和自身免疫性疾病的發生。

由於NK細胞的殺傷活性無MHC限制，不依賴抗體，因此稱為自然殺傷活性。NK細胞胞漿豐富，含有較大的嗜天青顆粒，顆粒的含量與NK細胞的殺傷活性呈正相關。NK細胞作用於靶細胞後殺傷作用出現早，在體外1小時、體內4小時即可見到殺傷效應。NK細胞的靶細胞主要有某些腫瘤細胞（包括部分細胞系)、病毒感染細胞、某些自身組織細胞（如血細胞）、寄生蟲等，因此NK細胞是機體抗腫瘤、抗感染的重要免疫因素，也參與第Ⅱ型超敏反應和移植物抗宿主反應。

與傳統方法相比，生物治療更有針對性，僅僅是針對腫瘤細胞本身的一種治療。生物治療一度被認為是治療癌症的「終極武器」，其核心是利用生物本身的抵禦機制來殺死腫瘤細胞。但是體外培養畢竟不是體內實驗，有很多沒有辦法預計的因素，且我們很難在細胞水平對輸入人體的誘導細胞進行「質控」，如果細胞發生突變，變成永生（癌）細胞，那麼很有可能會形成新的疾病。因此國家對細胞治療的監管很嚴格，臨床受益者較少。

展望

2015年1月，迄今為止最大的癌症圖譜計劃TCGA計劃宣布完成，該計劃完成了1萬例的癌症基因組測序工作，提供的數據成為國際癌症基因組協會最大的組成部分，該計劃匯聚了來自16個國家的科學家，並發現了接近10萬個與癌症相關的基因突變。而隨著包括DNA測序技術在內的各種組學技術的飛速發展，個體化、大數據、免疫治療、複合藥物治療等方向在癌症研究和治療領域的使用，以及人類對生命規律的揭示，癌症的生物學規律最終會被人們揭示出來，相信人類終有一天會攻克癌症。

（作者：田埂，清華大學醫學院）

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