歷史上有哪些著名的藥物安全事件？

隨著近期中國國家食品藥品監督管理局（CFDA）發布了撤銷酮康唑生產批文的公告，酮康唑這個原本令人陌生的名字，瞬間成為了一大熱點話題。這一方面是因為藥品安全本身即是一個熱點話題，另一方面也是因為，酮康唑治療的恰恰是日常生活中十分常見的真菌感染。其實除了這次的「酮康唑事件」，歷史上也曾發生過許多震驚全國甚至全世界的藥物安全事件，更有不少人因此喪生。

從減肥藥開始的藥學界「地震」

愛美之心，人皆有之。當今社會的大多數人都把苗條身材當成一種美，這使得不少豐滿人士開始尋覓各種減肥方法。而在醫學界，隨著超重和肥胖對健康帶來的危害日益明確，內分泌科醫生也在挖空心思思考幫助這些患者擺脫肥胖的方法。除了眾所周知的飲食結構調整和有氧運動，藥物治療對於那些肥胖患者也是很重要的一環。然而，即使在醫學發達的今天，醫生手中可用的減肥藥物依然是少之又少，這完全是因為十多年前，藥學界一場由減肥藥引發的「地震」。

20世紀40年代，苯丙胺類藥物作為神經興奮劑，開始走進了人們的視野。作為治療注意缺陷多動障礙（ADHD，也就是「多動症」）、發作性睡病（一種以突然陷入睡眠和日間困意過多為表現的罕見病）等和神經興奮性有關的疾病的藥物，它們直到幾十年後的今天還是這一領域的王牌。與此同時，人們還發現苯丙胺類藥物能夠通過調節人體的能量代謝機制（欲知詳情，請看《激素決定了你會不會胖？》），來幫助肥胖患者減肥。基於研究證據，甲基苯丙胺、苄非他明等藥物紛紛被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准治療肥胖。

然而，苯丙胺類藥物都具有很強的濫用潛力和依賴性，這也導致了它絕對不能用來長期治療肥胖。科學家們在最初的惋惜過後，依據苯丙胺的結構，開發出了一種新型藥物--芬氟拉明。初期的研究結果顯示，芬氟拉明治療肥胖的效果很好，甚至能降低患者患上肥胖併發症（如心血管病）的風險，但依賴性卻很小，這也為其贏得了相當一部分國家葯監部門的批准（我國也在20世紀80年代批准了該葯）。在很長一段時間內，俗稱「芬-芬」的芬氟拉明和芬特明（另一種苯丙胺類似物）組合，曾經是治療肥胖的首選藥物。

然而好景不長，隨著芬氟拉明的廣泛應用，全球範圍內出現了越來越多因服用該葯而患上心臟瓣膜纖維化和肺動脈高壓的患者。後來的流行病學調查更是指出了驚人的真相：芬氟拉明不僅僅和心臟瓣膜纖維化存在著密切關聯，它還能使服藥者患上肺動脈高壓（一種致死性罕見心血管病）的幾率升高足足20倍！進一步的研究揭開了這一事件的原因--

原來，芬氟拉明不僅可以作用於與能量調節有關的中樞神經系統，還會在心臟瓣膜（心臟和大血管內負責控制血流方向的組織）處激活瓣膜的5-羥色胺（5-HT2B）受體，這一效應會刺激心臟瓣膜部位的成纖維細胞（一種與纖維組織形成有關的細胞）增殖，從而使原本正常的瓣膜上布滿纖維組織，最終喪失功能。

基於種種強有力的證據，從20世紀末到21世紀初，全球範圍內幾乎所有有芬氟拉明上市的國家都開展了將其撤出市場的行動，在我國，儘管芬氟拉明在臨床上早已被棄用多年，CFDA也於2009年正式將芬氟拉明撤出市場。

然而，正如前面所說的「藥學界風暴」一樣，芬氟拉明只是葯監部門徹查導致瓣膜疾病的藥物的一個開始。在藥物領域，具有5-HT2B受體活性的藥物除了芬氟拉明，還有應用廣泛的麥角衍生物。麥角衍生物來自於麥角，其中很大一部分由於能在腦內模擬神經遞質多巴胺的功能，被用來治療多巴胺功能失調引起的帕金森病、高泌乳素血症（一種內分泌紊亂）等疾病；另外一小部分藥物則由於能夠改善肢體和腦部的血流供應，被用於治療腦血管和外周血管疾病。儘管它們的藥理作用是通過作用於多巴胺或5-HT2C受體來起效，但由於對受體的選擇性不高，「鬧烏龍」激活了5-HT2B受體是普遍存在的，因此理論上也存在著導致瓣膜病的風險。

風波中首先「中槍」的是暢銷葯培高利特，它作為最新的麥角衍生物，治療帕金森病效果拔群。然而它的瓣膜病風險在所有麥角衍生物中最為明確，直接導致2007年培高利特在美國首先由生產廠商自行撤市，隨後CFDA將培高利特限期半年逐步撤出市場。而到了2008年，歐洲藥品管理局（EMA）選擇同時處理包括卡麥角林、溴隱亭、培高利特在內的多種麥角類藥物，分別限制了它們的使用範圍和使用劑量，FDA也跟進處理了溴隱亭和卡麥角林。2013年，EMA再次限制了多種治療血管疾病的麥角類藥物的用途，而在前段時間，溴隱亭則再次遭到了EMA的限用措施。

也許是「一朝被蛇咬，十年怕井繩」，這次藥學界風暴帶來了持續的「後遺症」。2011年，FDA在審核通過作用於5-HT2C而起效的減肥藥氯卡色林時，就曾反覆要求製藥企業提供瓣膜病相關數據，這也使得該葯的獲批被拖延了很長一段時間。

「超級新星」藥物的背後

藥物研發的獨特之處在於，藥品特殊的定價待遇可以使葯企有巨額利潤可掙，也有了可以投入新葯研發，再創造一次銷售神話的資金。這使得絕大多數大型葯企都致力於新葯的研發，患者和醫生們也往往寄希望於此。然而，並不是所有研發出的「超級新星」都不負眾望地成為救命神葯，有時新葯光環的背後，可能卻是無盡的深淵。更加令人難以抉擇的是，有些藥物即使有著極其嚴重的副作用，人們卻因為它能夠拯救生命的療效，而不能把它撤出市場了之。

1954年，美國的華萊士實驗室偶然合成出了一種化合物（後來被稱為「非爾氨酯」），但它並沒有吸引人們的注意，並很快被「打入冷宮」。直到20世紀80年代，美國國立衛生研究院（NIH，美國著名的公立醫學研究機構）的抗癲癇藥物開發項目開始了「挖寶」行動，旨在通過對一系列化合物進行檢驗，從中找出未來的抗癲癇新葯，這時才發現非爾氨酯的抗癲癇療效。在NIH資助的一系列研究中，非爾氨酯的療效讓人拍手稱快--對於癲癇中最為難治的部分性發作，即使患者已經在多種抗癲癇藥物的治療下沒有反應，加用非爾氨酯都能獲得極好的效果，且患者沒有發生嚴重不良反應。1993年7月，憑藉著這些研究數據，非爾氨酯獲得了FDA的批准。

然而，就在幾乎所有人都以為難治性癲癇患者的「福音」到來之時，FDA的辦公室卻被始料未及的不良反應報告而震驚：在非爾氨酯上市不到一年的時間，FDA收到了25例服用非爾氨酯後發生再生障礙性貧血（其中9人死亡，事後分析認為非爾氨酯使該病發生率升高100倍），和11例發生藥物性肝炎（其中4人死亡）的報告。這對於一款新葯而言，簡直是前所未有的打擊，也險些令FDA聲名掃地。FDA迅速於1994年8月發出關於非爾氨酯的警告，在這封警告信中，時任FDA局長大衛·凱斯勒聲明「只有當患者病情絕對需要時，醫生才能開具該葯」。不過，由於非爾氨酯的確對相當一部分癲癇患者而言，是無可替代的救命選擇，FDA決定在設定重重警告措施之後，繼續讓非爾氨酯留在市場。

無獨有偶，同是抗癲癇藥物的氨己烯酸，也遭到了和非爾氨酯類似的待遇。氨己烯酸通過作用於腦內的γ-氨基丁酸（GABA）轉氨酶（一種能降解GABA的酶，而GABA作為神經遞質，可以抑制大腦的異常活動）來治療癲癇，在初期研究中，氨己烯酸的療效震驚了神經學界，因為它不僅僅對難治性部分性發作有著夢幻般的神奇效果，而且對癲癇中最為可怕、傳統上幾乎無葯可醫的嬰兒痙攣症（一種在嬰兒早期即可出現的癲癇，常常導致患兒智力嚴重下降和生活能力的削弱，日後還可能轉化為其他難治的癲癇）也有出色的療效。氨己烯酸從1989年在英國上市以後，氨己烯酸陸續在歐亞多國上市，一時間被無數醫生稱讚。

然而在8年之後的1997年，氨己烯酸的不良反應也再一次震驚了神經學界：在近30%~40%的患者中，氨己烯酸可以引發不可逆的視覺缺損。部分患者視物時周圍視覺受到輕微影響，但也有小部分患者周圍視覺完全缺失，導致只能看到眼球正前方的物體（「筒狀視野」）。進一步的研究發現，氨己烯酸的特殊作用機制（不可逆抑制線粒體GABA轉氨酶）直接導致視網膜內GABA的濃度顯著升高，而GABA儘管是神經遞質，但卻對視網膜有著強烈的毒性。

更加令人難以抉擇的是，氨己烯酸的療效比非爾氨酯等傳統的「最後一線藥物」都要好出太多，還是嬰兒痙攣症的唯二選擇（另一選擇是具有全身嚴重副作用的ACTH）。這使得已經上市氨己烯酸的國家在發出警告後保留該葯，甚至是之前從未批准該葯的FDA，也在2011年專家委員會激烈的討論之後，批准了氨己烯酸上市，但附帶了最嚴格的警告措施。

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