免疫系統為啥不殺死癌細胞？

到底有沒有癌症疫苗？

隨著對免疫系統認識的不斷深入，疾病治療有了一系列的重大進展。疫苗就是其中之一，很多威脅生命的、難治的疾病都是用疫苗得到了控制。疫苗的原理，是利用免疫系統可以針對某些特異的抗原（來自致病微生物或物質的），產生並且記住這種免疫反應。

然而，在癌症的預防和治療方面，癌症疫苗卻很少出現。目前廣泛應用的癌症疫苗只有預防宮頸癌的HPV疫苗，但是這個疫苗針對的是HPV病毒，並不是癌細胞。針對癌細胞的疫苗，理論上是用癌細胞的特異蛋白來激活人體的免疫細胞進而有效地殺死癌細胞。體外的實驗結果看起來很令人振奮，可是一旦把疫苗或者免疫細胞打入體內卻是沒有預期的效果。

目前看來，有兩方面的原因。一是癌症細胞太狡猾了，它脫離了束縛不停地突變，而疫苗是針對特定的蛋白才有效。所以一旦發生了蛋白突變，疫苗也就不能發揮作用。這就和流感病毒一樣，流感疫苗幾乎每年都要接種，因為流感病毒在不斷突變，以前打的疫苗不能應付新的病毒。比起流感病毒，癌細胞的突變更難以把握和預期，每個癌症病人體內的突變都可能是不同的。更重要的是，哪怕有足夠的精力和財力設計出針對個體突變的疫苗，癌症患者的免疫系統無法在疫苗的激發下產生正常的排異反應。

免疫系統vs癌細胞

免疫系統為什麼不能對癌細胞變異的蛋白做出反應？

原因正是出在免疫系統自己身上。正常的人體其實一直都有突變的細胞，但他們被很好地控制清除掉，打個比方，就像一個正常的社會，只要警察局還工作，有幾個小偷搶劫犯並不會造成社會動蕩。而腫瘤的形成就像是小偷擴大規模，變成了有組織的黑社會，不僅如此，連警察也被拉入伙；而有了內應的犯罪組織，要想用原先的手段除掉那是很不容易了。

所以癌細胞的可怕之處不僅在於無限增殖，而且它在這個過程中形成了一個免疫抑制的微環境，攻擊性免疫細胞在這個環境中被各種機制抑制了免疫反應而毫無作為。更甚之，一些免疫細胞也和癌細胞同流合污，幫助形成新的血管、掠奪資源以及促進癌細胞轉移到其他器官開闢新領地。

這個過程不是一蹴而就，而是經過了三個階段。

第一個階段，細胞突變，免疫細胞識別突變的細胞，變異細胞被控制和消滅。體內細胞突變有各種原因，一部分因為遺傳了突變基因，另一部分因為環境中的致癌物質，比如放射性照射、病毒感染、甚至是慢性炎症。

第二階段，部分突變細胞逃脫了被消滅的命運，從而進入了和免疫系統頑強對抗的膠著時期。在大部分個體中，這個階段會佔相當長的一段時間，有些還可能是終身性的。在這一階段中，腫瘤雖然沒有被徹底消滅，但是它的生長是被免疫系統控制著。只是戰役沒有第一階段那麼輕鬆，只要免疫系統的控制一旦弱了就會大量增殖。

第三個階段，腫瘤細胞通過新的突變和微環境的改變，成功逃離免疫系統的控制。腫瘤細胞自身也會有新的突變，通過自然選擇，其中對腫瘤細胞有利的突變（比如，能夠逃避免疫系統監控的突變）被保留下來。同時，腫瘤細胞通過分泌各種細胞因子改變周圍的環境，使抗腫瘤的免疫細胞在這樣的環境中不能正常發揮功能。

副作用

免疫反應的激活和抑制處於一個非常精妙的平衡。在人體的正常細胞中，這個平衡既能保證消滅感染的外來生物又不傷及自身。腫瘤細胞恰恰利用了這些免疫抑制機制，從而使抗腫瘤的免疫反應無法被激活。

這就是腫瘤細胞逃避免疫最精妙的地方：一切都是人體本身存在的機制。正因為如此，抗腫瘤的免疫治療方案都可能會影響到正常的免疫反應而有副作用。

例一、針對抑制免疫檢驗點、降低免疫反應門檻研發的兩種療法PD-1和CTLA-4，它們的抗體並沒有選擇性地降低免疫反應的激活門檻，也就是說正常的免疫反應也被過分激活，這樣很有可能導致自免疫疾病。特別是CTLA-4，因為表達在重要的抗原遞呈細胞上，對正常的免疫反應影響更大。

例二、針對癌細胞的特異性受體的免疫細胞（CAR-T）療法，除了有炎症反應的風險，對於實體瘤的效果不如淋巴瘤這樣的鬆散細胞效果來得好，因為這些改造過的免疫細胞在抑制環境中並不能最大效用地發揮功能。

因此筆者認為，探明和利用腫瘤細胞在微環境中的免疫抑制，才是釜底抽薪式的解決免疫療法缺陷的關鍵。

【參考文獻】

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（作者：李佳，復旦大學生物科學本科，美國杜克大學免疫學博士，現從事癌症免疫治療研究）

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