基因療法，到底是什麼？

最近，我國科學家完成的一項其實技術上和概念上都沒有太多亮點的研究，也就是中山大學副教授黃軍就及其同事利用一種名為「CRISPR」的基因編輯技術，試圖修復存在遺傳缺陷的人類胚胎，把「基因編輯」「CRISPR」「基因技術改造人類」等等聽起來高深莫測或聳人聽聞的名詞一股腦推送到公眾視野中。

過去幾周，筆者在傳統媒體和網路媒體等看到不少站在倫理和道德高度展開的討論，然而，其中不乏就連事件本身的技術背景都不甚了了者。

讓我們從CRISPR技術改造人類胚胎這一熱門事件中抽身，回望並重溫歷史，好好掰扯掰扯通過基因療法治療疾病的那些事兒吧。這也是一段在科學發現和商業開發之間充滿愛恨情仇的故事。

基因療法的目標何在？

在開始正式講述基因療法的科學原理和歷史沿革之前，讓我們先退後一步，弄清楚人們為什麼要搞這個所謂的「基因療法」，它到底是如何幫助我們的？

這個問題，如果要從專業層面回答，可能需要上千字。不過，筆者也可以用一句話勉強地簡要回答：基因療法的主要目的是治療單基因遺傳病。

那麼，什麼是單基因遺傳病呢？

在現代醫學的詞典里，能夠清楚命名和定義的疾病就有成千上萬種。但是，我們或許可以按照病因，把它們粗略地畫在一條連續的疾病光譜上。光譜的一端是完全由外源因素引起的疾病，其代表是病原微生物引發的疾病，諸如人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的艾滋病（AIDS）、結核分歧桿菌引起的肺結核等等。在日常生活中，經常困擾我們的感冒、發燒等絕大多數疾病，也是由細菌或病毒感染引起的。

而光譜的另一端，則是完全由內源因素引起的疾病，也就是遺傳病。我們知道，每個人的高矮胖瘦、黑髮碧眼等等性狀，很大程度上是由我們從父母親那裡分別繼承來的兩套遺傳密碼——隱藏在每一個細胞深處的基因組DNA序列——所控制的。即便不是科學背景出身，大家可能都還記得在初中生物課上學到的遺傳信息控制性狀的經典例子，例如單/雙眼皮、ABO血型、捲舌與否等等。而如果人類基因組中的某些特定基因，因為某種原因出現了DNA序列的遺傳改變，使得人體某種生理活動出現異常從而導致疾病，我們一般籠統稱之為遺傳病。

這類疾病中，有病因學相對簡單的所謂「單基因」疾病。比較為人所知的例子有地中海貧血症（「地貧」），它是由於人體基因組中編碼血紅蛋白的基因（HBA1, HBA2, HBB）存在遺傳缺陷，導致血紅蛋白攜帶氧氣的功能降低從而產生的疾病。白化病也是一個相似的例子，它是由於基因組裡編碼酪氨酸酶（Tyrosinase）的基因產生變異，從而失去合成黑色素的能力而產生的。當然，也存在大量由多個遺傳缺陷共同參與引發的所謂「多基因遺傳病」。其中一個在國內媒體上曝光率較高的例子，是俗稱「兔唇」的先天性唇齶裂。目前，已知可能與先天性唇齶裂發病相關的遺傳缺陷基因就多達數十種。很自然，由於在多基因遺傳病里每一個疾病相關基因對疾病的貢獻通常是一個很小的數字，因而相比單基因遺傳病，完全理解多基因遺傳病的病因顯然要困難許多。

另一個著名的單基因遺傳病的例子：Rett綜合征（Rett Syndrome）。1966年由澳大利亞醫生Andreas Rett首次報道並因之命名。1999年，美國遺傳學家Huda Zoghbi證明Rett綜合征的患病原因是一個名為MECP2的基因突變。Rett綜合徵發病率很低，約為一萬到一萬五千分之一。其臨床特徵包括智力下降、孤獨症、刻板動作、運動失調等。圖為一名Rett綜合征患者。

再回到我們所說的「疾病光譜」，其中央位置分布著恆河沙數般的大量疾病種類。按照目前醫學的理解，它們的病因是內源和外源因素共同作用的產物。比如說深刻困擾當今社會的各種「現代病」，包括高血壓、高血脂、精神類疾病如抑鬱症等等。有大量的人類遺傳學和流行病學研究顯示，這些疾病的病因既有遺傳因素的貢獻——如高血壓癥狀存在一定程度家族性遺傳的傾向，一個人如果長輩中出現過高血壓病史，自身患高血壓的可能性也會增大；同時，這些疾病的發生也有環境和生活習慣因素的貢獻，例如缺乏運動、碳水化合物和飽和脂肪酸攝入過多，都是二型糖尿病的誘發因素。

順便說一句，困擾筆者30年的高度近視，目前也被普遍認為是遺傳因素和環境因素共同作用的產物：大規模人群的家系分析，已經發現了數十個與近視發病高度相關的遺傳位點，而與此同時，近距離工作和缺乏戶外運動也被證明與近視發病有密切的關聯。

近年來，亞洲國家的近視發病率屢創新高。除了上圖所展示的數字（香港、台灣、新加坡、韓國）之外，據信，中國高中生的近視發病率也已經高達77.3%。這其中既有亞洲國家普遍重視教育、輕視戶外活動的因素，也有亞洲人群中近視易感基因比例較大的因素。

看到這裡讀者可能會問，相較於糖尿病、高血壓和近視，再相比艾滋病、肝炎和各種細菌感染，甚至比起各種多基因遺傳病，單基因遺傳病似乎離我們相當遙遠不是嗎？即便是相對熟悉的地中海貧血症、白化病，我們也更多的是從新聞里而不是從自己的生活圈子裡看到感受到。那麼，我們為什麼要大費周章，搞出一整套所謂基因療法的系統，去解決這些相對小眾和「冷門」的疾病呢？用這些精力和資源開發更好的治療手段，更好地幫助我們對抗糖尿病，對抗高血壓，對抗各種病毒細菌的侵襲不是更好嗎？

拋開「每個生命都同等重要」的倫理邏輯不談，答案裡面其實蘊涵著兩套出發點不同、但卻同等要緊的科研邏輯。

從技術層面出發的邏輯是，我們不得不遺憾地承認，依據我們目前的知識水平和技術儲備，我們能夠有足夠信心設計基因治療方案從而對其實現有效治療的疾病，也主要是單基因遺傳病「而已」，具體原因後文會慢慢談及。

然而，讀者也不要就此絕望。因為這裡隱含的第二個邏輯就是，如果我們能夠有效地理解和治療單基因疾病，那麼以此為技術儲備和出發點，我們應該有能力循著知識積累和技術進化的路徑，慢慢逼近並攻克更複雜、更頑固，也更加普遍的疾病。就像萊特兄弟駕駛飛行了十幾秒的「飛行者一號」，百年後化身為展翅翱翔的「波音、空客」；也如同如今一枚蘋果手錶的運算能力，要遠遠超過50多年前裝滿幾間屋子的龐然大物「ENIAC計算機」。人類過去數百年自我進化的能力，讓我們有理由對基因療法更廣泛的用途保持樂觀。

看到這裡，如果讀者已經對單基因遺傳病有所了解，也開始相信針對單基因遺傳病的治療不僅對患者個人而且對整個社會的進步是有意義的話，你們一定會迫不及待地問出下一個問題：說了這麼多，到底什麼是基因療法啊？它又是怎樣幫助我們治療單基因遺傳病呢？

基因療法到底是什麼？

知道了什麼是單基因遺傳病，讀者應該會很容易理解基因療法的基本概念了：籠統而言，基因療法就是把導致遺傳病的基因缺陷通過各種手段給「修補」好，從而減輕或治癒相關的疾病。

舉個例子，有一種名為重症聯合免疫缺陷症（ADA-SCID）的罕見遺傳病，其發病率小於十萬分之一，而患者的免疫功能幾乎完全喪失。這種疾病是由患者第20號染色體上一個編碼腺苷脫氨酶（ADA, Adenosine Deaminase）的基因出現遺傳突變失去原有功能導致的。拋開對其背後複雜病理的分析不談，一個簡單的治療思路就是「缺什麼補什麼」，乾脆在人體里放回一個正確的ADA基因就行了，放回去的「正確」ADA基因能夠編碼功能正常的腺苷脫氨酶，從而恢復患者的免疫機能。

如果您看到這裡還沒有迷惑，那麼恭喜您已經掌握了基因療法的基本要領。事實上，人類歷史上基因療法的首例臨床應用，就是在1990年，美國國立衛生研究院（NIH）的William French Anderson醫生成功治療了一位四歲小女孩的重症聯合免疫缺陷症。

William French Anderson醫生和他的小病人Ashanti DeSilva。1990年，Anderson醫生和合作者們從DeSilva體內抽取白細胞，將能夠正確編碼腺苷脫氨酶的ADA基因插入了這些白細胞基因組DNA序列中，再將這些白細胞重新輸回DeSilva體內。在之後的檢測中，醫生們證實了DeSilva體內的白細胞確實可以正確地合成腺苷脫氨酶。這例手術是基因療法歷史上里程碑式的事件。

值得注意的是，儘管DeSilva至今仍健康生活著，但是她需要經常性的接受類似的手術以確保基因療法的持續性（一個重要的原因是，人類白細胞的壽命只有數月，因此需要每隔幾個月就利用基因療法「修改」新生的白細胞）。同時，她還需要定期注射長效腺苷脫氨酶蛋白（下文將繼續涉及）。因此，在清晰的歷史意義之外，DeSilva的康複本身在多大程度上可以認為是基因療法的成功仍然難以界定。

在這種原教旨主義的基因療法定義之外，筆者認為，我們不妨把另一種治療思路也納入基因療法的範疇中。還是用重症聯合免疫缺陷症做例子吧，既然患者的ADA基因出現缺陷，無法合成正常功能的腺苷脫氨酶，那麼除了把正常的ADA基因放回患者基因組DNA中之外，還有一個治療的思路就是，乾脆直接給患者注射功能正常的腺苷脫氨酶。事實上，首例基因療法應用中的小病號Ashanti DeSilva，就是通過兩種辦法的聯合使用重新獲得健康的。

總部位於美國馬薩諸塞州的健贊（Genzyme）公司。健贊是利用人工合成的蛋白質治療單基因遺傳病的先驅之一。這家公司最為中國讀者所熟悉的產品，大概是用於治療戈謝病（Gaucher"s disease）的藥物思而贊（商品名Cerezyme，通用名imiglucerase）。戈謝病患者需要終生使用這種藥物，而這種藥物是全世界最昂貴的藥物之一，年度費用高達數十萬美元。在中國，由於沒有被納入醫保，戈謝病的患者要承受巨大的經濟壓力，而這也成為社會呼籲罕見病納入醫保、加強國內「孤兒藥物」研發的動力之一。2011年，健贊被法國賽諾菲公司（Sanofi）以201億美元收購，成為後者的全資子公司。

1990年之後，世界範圍內有超過1600例基因療法的臨床實驗陸續開展，醫生們在世界各地充滿樂觀地挽起袖子打算攻克一個個單基因遺傳病，他們確實也在上千例患者身上收到了相當不錯的效果。從原理上看，基因療法的邏輯似乎並不難理解，對於中國讀者來說可能還要更容易一些：這不就是傳統經驗里「缺什麼補什麼」的現代醫學版本嘛。那麼，我們是不是可以樂觀地期待，至少在可預見的時間裡，人類單基因遺傳病會得到全面而有效的治療，然後我們就能夠以此為出發點開始征服更複雜的遺傳疾病了呢？

答案為令人失望的「不是」。

基因療法的瓶頸在哪裡？

轟轟烈烈的上千起臨床試驗，給出了一地雞毛式的成果。在幾千例成功實踐之外，絕大多數基因療法的嘗試半途而廢。而即便在成功的方法中，每年接受治療的患者數目也極為有限。與此同時，反倒是幾次失敗的案例震驚全球，極大地阻礙了這類技術在臨床層面的探索和應用（此系列文章會繼續講到這些失敗）。

其中的瓶頸有許多。一個顯而易見的非技術瓶頸是，基因療法本質上是完全「個體化」的。每一例病人的治療，都必須針對病人自身的細胞和基因組進行操作（請回憶上文提到的首例基因療法的操作過程），因此無法通過規模生產有效地降低成本。據測算，基因療法的成本接近每位病人2百萬美元，同時需要專門醫療團隊長時間地追蹤，高昂的代價阻止了這項技術的大規模推廣。

而在技術層面，有兩個難以撼動的障礙從基因療法的概念自上世紀70年代誕生起，就一直困擾著科學家和臨床醫生。甚至到今天，我們都很難說對勝利攻克這些障礙有足夠的把握。

首先看看第一個障礙：如何讓治療疾病的DNA進入人體細胞？

我們還是可以借用重症聯合免疫缺陷症的例子。我們已經看到，治療這種疾病的核心就是讓病人重新擁有功能正常的腺苷脫氨酶，不管是把正常的ADA基因引入患者基因組DNA，使得患者的細胞可以重新自身合成正常的腺苷脫氨酶，還是直接在患者身體內注射正常的腺苷脫氨酶蛋白，應該都可以起到類似的治療效果。

但是且慢，腺苷脫氨酶是一個分布極其廣泛、功能非常重要的蛋白質，幾乎所有人體細胞都表達這個蛋白質。我們目前認為，與重症聯合免疫缺陷症相關的，主要是表達在人類白細胞特別是淋巴細胞和巨噬細胞中的腺苷脫氨酶。因此，如果想達到理想的治療效果，我們需要把ADA基因引入大量的白細胞中，這樣人體才能合成足夠量的腺苷脫氨酶。可以想像，如果ADA基因僅僅被導入到數量有限的白細胞中的話，其能夠合成的正常腺苷脫氨酶是很有限的，治療效果也就難言理想。事實上，即便是首例成功接受基因療法的重症聯合免疫缺陷症患者Ashanti DeSilva，也仍然需要定期重新接受基因治療並輔助注射長效腺苷脫氨酶蛋白才能保持健康。

在幾十億年漫長進化中形成的人類身體，是一架運轉極其精密的機器。不，其實類比機器是對人類身體機能和構造的貶低，因為人類所製造的全部機器，還沒有任何一台能在結構、功能、魯棒性、可塑性等等任何方面能夠與人類自身相提並論。人類身體內的細胞種類、分布和結構極其複雜，就拿我們這裡涉及到的淋巴細胞為例，其產生於包括胸腺和骨髓在內的淋巴器官，受微觀環境和相關信號因子的刺激而成熟並遷移至身體各處，在面對外來病原的刺激時大量增殖並發揮免疫功能。這些細胞的形態、位置、生命周期複雜多變，想要在實驗操作中把ADA基因準確插入到所有這些細胞中（或者至少是其中的絕大部分），又談何容易！

在實驗室研究中，生物學家們其實已經發展了不少將外源基因引入細胞的人工方法。比如我們通過電擊在細胞膜表面產生微小的穿孔，從而允許DNA自由進入；我們也可以將DNA包裹在類似細胞膜結構的脂質體內，通過細胞膜融合進入細胞等等。但是，面對大量的人類細胞，類似的操作仍然顯得效率過於低下。因此在臨床應用中，科學家和醫生們更多地還是要藉助大自然的力量。

藉助大自然的力量當然不是說求神拜佛，也不是聽天由命。科學家和醫生們手裡的工具，說起來可能還有些可怕，它們是要動用人類最先進的成像工具才能勉強看見、但卻可以輕而易舉的摧毀生命的病毒。

（作者：王立銘，浙江大學生命科學研究院教授，國家青年千人計劃和浙江省千人計劃入選者）

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