青年學者利用CRISPR篩選癌症治療靶標

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隨著越來越多的研究人員開展CRISPR篩選研究，核心必需基因庫也會隨著增長，Hart說，「它們分散在基因組中，當腫瘤中特殊拷貝丟失出現，它們中的一個也許就能成為治療靶標。這是一個非常令人激動的癌症研究領域，不僅特異性強，而且核心元件也是潛在的治療靶點。」

生物通報道： 來自加拿大多倫多大學Jason Moffat實驗室的Traver Hart也是一位CRISPR技術領域的青年科學家，他曾自己定義了一套用於評估RNAi和CRISPR遺傳篩選治療的金標準，並且利用HCT116細胞系（來自人類結腸癌），Hart發現CRISPR篩選不僅更加敏感，也能避免出現額外的背景錯誤。

最初Hart等人只是想弄清楚不同細胞系或遺傳背景下需要什麼不同的基因，了解細胞系的基因型有助於他們進行預測，例如結腸癌，攜帶DLD1 和 HCT116 的細胞系都存在KRAS驅動突變，這表明 MAPK 下游通路都被激活了，Hart等人通過篩選證實了這一預測。

為了更好地理解每個細胞系中特有的易感性，Hart去除了核心元件，對剩下的特異性元件進行了功能檢測，從中發現了一個最佳適應過程獨特標誌，他說。

這些研究帶來了一些令人驚訝的發現：具有相似遺傳譜的細胞系，其適應度卻不盡相同，比如 DLD1 和 HCT116 都攜帶致癌的 KRAS 突變，但表皮生長因子受體（與包括結腸癌在內的許多癌症有關的細胞表面受體）基因，以及其分子伴侶卻只在DLD1細胞系中擊中（hit）。

在一項尚未發表的單獨研究中，Hart研究組完成了HPAF-II 胰腺癌細胞篩選，此次遺傳篩選發現了許多參與細胞增殖的輔助進程，例如翻譯後修飾，受體內吞作用。

此外，此次篩選也指定了一些特殊的受體家族成員：捲曲受體（Frizzled receptor）家族成員，Wnt配體成員，「我們不僅了解了細胞系中野生型生長通路和進程的寬度，而且也非常詳盡的分析潛在可行的靶標，」他說。

癌細胞系中核心必需基因也可以作為治療靶標進行研究，2012年，Dana-farber 癌症研究所的研究人員發現當腫瘤抑制基因丟失時，附近的幾種並不在癌症形成中起作用的基因也同樣丟失，這也支持了20多年前提出的一個理論，即阻斷其中一些鄰近基因的剩餘拷貝可能對癌細胞是致命的。

這組研究人員分析了來自廣泛多樣的超過3100個樣本的拷貝數圖譜，發現大部分顯示的拷貝數喪失影響了至少11%，多達40%的基因組。許多受到影響的基因由於「乘客」事件或由於它們接近頻繁缺失的腫瘤抑制基因而反覆丟失。這一理論後來被命名為「附帶致死」，Hart等人在2015年的一篇綜述中介紹了這一理論。

Hart表示，刪去某個抑癌基因附近的核心必需基因也許為癌症治療打開了一扇新的窗，例如POLR2A就是編碼RNA聚合酶亞基的一個必需基因，這個基因的一個拷貝總是會在卵巢癌中隨著明星抑癌基因TP53被附帶刪除掉。去年盧雄斌（Xiongbin Lu）博士研究組找到了一種基於α-amanitin的抗體藥物偶聯劑（antibody drug conjugates，ADCs），在小鼠研究中證實以POLR2A基因作為靶向目標的ADCs可以高效地治療大腸癌。這種藥物可以讓腫瘤完全消退，且毒性大大減小。ADCs提高了對癌細胞的靶向作用，且對健康細胞的影響很小。

（生物通：張迪）

參考文獻：

Cancer vulnerabilities unveiled by genomic loss

Collateral Lethality: ANewTherapeutic Strategy in Oncology

TP53 loss creates therapeutic vulnerability in colorectal cancer

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