可以與腫瘤「平衡」相處嗎？

免疫系統的功能是識別「自己」（Self）與「非己」（Non-self），並對非己成分產生免疫排斥。正常細胞在各種因素的刺激下，可以發生一系列遺傳變化，變成「異己分子」——腫瘤細胞，同時產生特有的腫瘤抗原。這些抗原能被免疫系統識別，從而啟動免疫應答，將腫瘤清除，這就是「免疫監視」作用。但是，免疫監視作用有時並不能完全清除腫瘤，隨著病情的發展，腫瘤惡性程度逐漸增加，並最終廣泛轉移。

2002年，美國腫瘤學家R·D·施雷伯（R. D. Schreiber）提出了「腫瘤免疫編輯」（cancer immunoediting）假說。該假說認為，免疫系統在清除一些腫瘤細胞的同時，也對另一些腫瘤細胞的生物學特性（如腫瘤的抗原性）進行重塑（reshape），即所謂的「免疫編輯」。被免疫編輯過的腫瘤細胞的惡性程度越來越高，對免疫攻擊的抵抗力越來越強，直至最終摧毀免疫系統，腫瘤細胞惡性生長並發生廣泛轉移。

根據「腫瘤免疫編輯」假說，免疫系統與腫瘤的相互作用可以分為三個階段（phase）。首先是「清除」（Elimination）階段。新生腫瘤具有較強的抗原性，較易被免疫系統識別並清除。如果腫瘤細胞被完全清除，免疫編輯過程就此結束；如果有一些腫瘤細胞避開「清除」作用而存活下來，它們就進入了「平衡」（Equilibration）階段。在這一階段，腫瘤細胞的抗原性減弱，不會被免疫系統輕易識別和清除，但又時時處在免疫系統的清除壓力下，因而不能過度生長，表現為檢查不到可見腫瘤。免疫系統和腫瘤細胞的這種「平衡」狀態可以維持幾年、十幾年甚至一生。但是，這種平衡狀態是動態的，腫瘤細胞在免疫系統的壓力下，遺傳物質可能持續變化著，當「積累效應」達到一定程度時，「平衡」狀態就會被打破，進入「逃逸」（Escape）階段。在這個階段，腫瘤細胞可以產生一系列惡性表型，如不再產生免疫系統用以識別腫瘤細胞的靶標分子（MHC或腫瘤肽等），這使得機體免疫系統不能把腫瘤細胞識別為「非己」成分，使它們逃脫免疫殺傷。此外，腫瘤細胞還能改變自己的細胞凋亡信號通路，使免疫細胞誘導的腫瘤細胞凋亡機制失效。同時，腫瘤細胞會釋放一些具有免疫抑制功能的分子，如轉化生長因子β、IL-10等，在腫瘤病灶區形成一個抑制免疫細胞的微環境，導致免疫系統對腫瘤產生耐受。到這個階段，免疫系統的抗腫瘤機制已全面崩潰，腫瘤生長完全失控，最終迎來免疾編輯的終點——機體死亡。

免疫編輯的上述三個階段在時間順序上是可變的。每個階段持續的時間，與原發腫瘤的惡性程度以及機體的免疫狀態密切相關。臨床實踐發現，突發性的生活應激事件（如喪偶或親人突然死亡）、長期使用免疫抑製藥（常見於器官移植後）或者衰老等原因，都會使患者的免疫功能急劇下降，致使腫瘤在短時間內迅速擴散，越過「清除」階段，甚至直接進入「逃逸」階段。另一方面，免疫編輯也會發生逆向發展。通過適當的臨床干預，一些已發生腫瘤轉移的中、晚期患者，也可獲得臨床治癒，甚至腫瘤完全消失。

免疫編輯理論中，我們特別感興趣的是「平衡」階段。大量的實驗研究和臨床實踐都證明，帶瘤生存狀態確實大量存在。一個有趣的臨床案例是，有兩名患者接受了同一供者的腎，他們在腎移植後不久都患上了皮膚癌。配型檢查結果發現，二者的癌細胞都是供體來源的。事後的病歷檢查發現，提供移植腎的供者在16年前曾患過惡性黑色素瘤，後來「治癒」了。實際上，這種臨床治癒並不表示腫瘤細胞已經完全被清除，它們仍有可能以不可見的方式潛伏在身體各處，即處於「平衡」階段。在這個供腎者體內，免疫系統與腫瘤細胞之間的「平衡」持續了十多年都沒有變化。但一旦其腎臟被移植到免疫功能低下的患者體內時，「平衡」被迅速打破，並直接發展到「逃逸」階段。另外，對許多高齡死亡老人的解剖結果表明，在他們的甲狀腺或前列腺中，都可以找到癌細胞，而他們生前並沒有表現出腫瘤癥狀。這說明，免疫系統與癌細胞長期處於「平衡」階段。

免疫編輯理論描述了機體免疫系統與腫瘤細胞之間相互作用的動態過程，儘管目前我們對其中的許多細節還不請楚，也還不能有效地控制整個過程，但理論和實踐都表明，免疫系統與腫瘤細胞的「平衡」可以成為一種常態，長期帶瘤生存是可能的。隨著免疫治療研究的發展，我們有可能找到維持「平衡」的方法，這對那些由於各種原因而不能「根治性治療」的癌症患者來說，真是一道令人鼓舞的希望之光。

（作者：謝蜀生，北京大學醫學部免疫學系教授、博士生導師）

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