馬拉松跑出腫瘤免疫治療效果，17分文章解析

作者：解螺旋.大廚

導語

要說最近幾年最火的生活大事和科學事件，我想有兩件事大家肯定不陌生，一是馬拉松比賽，二是腫瘤免疫治療。前者，無論是歐洲、美洲還是亞洲等，無論是上海、北京還是廣州等其他城市，無論是全馬還是半馬，無論是職業還是非職業選手等，都樂在其中，風靡程度可見一斑。後者，從早期的CIK等開始，到腫瘤單抗的產生與應用，再到無數資本青睞的CAR-T治療等，可謂科學的寵兒，一時無二。如果我問你，二者有聯繫，你會怎麼想？最近就有這麼一篇論文發表在Cell子刊（Cell Metabolism，影響因子17），同時獲得了Nature Reviews Cancer的點評推薦，討論了其中的奧秘。

摘要

日常體育鍛煉可以降低癌症發生率以及抑制其複發，已為人所熟知，但是這一現象的分子機制卻一直不為人知。在本論文中，研究人員將荷瘤小鼠隨機分組後，分別進行常規爬輪運動實驗，在5組不同腫瘤模型中，均發現運動可以將腫瘤發生率下降至60%，並且可以顯著抑制瘤體生長。通過基因晶元表達數據分析，運動主要提高了與免疫功能相關的信號。其中，瘤體內的NK細胞浸潤程度在運動小鼠中明顯增加。進一步的機制研究表明NK細胞的動員受到腎上腺素的調節，抑制該信號通路可以阻斷運動抑癌的效果。此外，腎上腺素可以選擇性動員IL6敏感型NK細胞，抑制IL6通路也可以降低運動抑癌的效果。綜上，體育鍛煉、腎上腺素、IL6和NK細胞的動員及分布共同決定了最終的抑癌效應。

背景介紹

長久以來就有那麼一句話："生命在於運動"，其起源據說來自於希臘，但是從未考證過，既然是真理，大家基本都是遵循的，記得某個大學的運動場標語就是"文明其精神，野蠻其體魄"，估計部分緣由也是出於此吧。然而，這句古老哲學的背後科學，卻鮮有研究，尤其是在生命科學領域，雖然已有流調數據表明，體育鍛煉可以增強體質，減少各種疾病的發生，包括腫瘤等，但是對於其中的機制研究幾乎無從深入。來自於丹麥哥本哈根大學的免疫和代謝與物理運動研究聯合中心的Pernille Hojman（2008獨立建組）就是為數不多的、對此類研究感興趣的研究者之一。

論文解析

首先，建立自己的實驗體系，驗證之前其他課題報道的現象，即運動是否可以抑制腫瘤產生及生長。這裡採用了5種不同的腫瘤模型，運動試驗為不同時間段的滾輪爬行，最後檢測瘤體大小。結果表明：跑步（EX）確實可以抑制腫瘤產生及生長。

其次，收集不同實驗組的腫瘤樣本，直接進行最簡單的基因晶元表達分析，結果表明與免疫相關的信號通路的基因被顯著激活並上調錶達。

再次，基於上述的晶元數據，在基因表達的基礎之上，驗證了細胞水平的結果。最先想到的就是檢測瘤體內的免疫細胞的浸潤程度（流式分析和免疫熒光染色），這裡的實驗結果表明NK細胞的浸潤程度最高。

最後，根據上一步的實驗結果，搜索已有的文獻數據，表明運動可以提高腎上腺素和IL6的水平，為了驗證這二者是否參與抑癌效果，採用相關小分子抑制劑處理，發現可以顯著降低NK細胞的浸潤，並導致運動產生的抑癌效果，從而建立簡單的信號通路：運動à釋放腎上腺素/IL6-à動員NK細胞à抑癌。

大廚點評一二

本文的研究思路清晰、邏輯簡單：第一步、確定現象，第二步、收集標本進行晶元分析（國內很多課題組的慣用手段，只是後續數據分析和深入挖掘通常很頭疼，對不？），第三步、分別在分子水平和細胞水平驗證晶元數據，第四步、查找文獻，選取相關性最大的上下游信號通路中的蛋白表達水平進行驗證，從而建立簡單的信號通路。華麗麗的科研四圖八股文，數據漂亮的話可以寫文章投稿了。

本文雖然號稱首次深入分析了運動抑癌現象背後的分子機制，但是總的來說還未提供充分的證據表明這些信號通路的直接關聯性，局限於間接證明，按理說該文的結論可以上CNS，但是淪為子刊發表，個別原因可能在此。

基於本文以及已有的文獻數據，大廚一直很好奇，運動可以保持健康，但是這裡有個命題：運動是否延長壽命？因為，這裡有個簡單的現象：豹子、老虎的運動絕對的大吧？還有辛勤的小蜜蜂，可是他們壽命幾乎都很短，而相比之下的千年王八萬年龜，都是相對懶洋洋的吃了就睡、睡了就吃，反而壽命較長。為此，運動可以保持健康，但是加速新陳代謝，以縮短壽命為代價，從這點來說，生命真的在於運動么？

全文鏈接：Cell Metab. 2016 Mar 8;23(3):554-62. doi: 10.1016/j.cmet.2016.01.011. Epub 2016 Feb 16. Voluntary Running Suppresses Tumor Growth through Epinephrine- and IL-6-Dependent NK Cell Mobilization and Redistribution.

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