可不可以讓大腦發育回到童年？

童年是人一生中學習能力最強的階段，在這一階段，大腦的可塑性極強，深入理解嬰幼兒大腦發育的關鍵期，或可為治療成年神經疾病提供新思路。本文來自《環球科學》2016年3月號，未經許可禁止轉載。

撰文?高雄·K·亨施（Takao K. Hensch）

翻譯?壽小婧

審校?韓濟生

你的音樂播放器里有些什麼歌？如果你已年過30，那麼你播放器里的歌曲很可能還是年少時聽過的那些。童年和青少年時期是人一生中最難以忘懷的階段。最早年的記憶與經歷對性格的形成至關重要——並且還將深遠地影響接下來發生的一切。早在2000多年前，亞里士多德就說過：「我們從小養成的習慣，造成的不是細微的差別，而是迥然不同的差異。」

腦科學方面的最新發現為這句諺語注入了新的內容，我們可以從一個全新的角度來理解這句諺語。過去15年間，科學家對嬰幼兒大腦迴路的形成，有了更清楚的認識，並由此開始探索，如何利用這些認識，來「修補」大腦迴路，以治療那些最嚴重的神經和精神疾病。

在大腦發育過程中，存在一些特殊的階段——有些持續數月，有些持續數年——在這些階段，大腦會迅速構建出大量的正確連接，這就是眾所周知的關鍵期（critical period）。關鍵期大多數發生在嬰兒時期，但也有些一直到十幾歲才到來。神經科學家已經確認了對視覺、聽覺、語言發育及對各種社會功能的形成至關重要的關鍵期。在關鍵期，孩子的大腦就像與外部世界來了一場親密的雙人舞，大腦中的分子根據來自外部世界的光子和聲波提供的線索，在腦細胞間構建並修整出新的神經連接，這些新的連接會不斷強化，並一直保持，直到成年和老年。

如果關鍵期發生得太早或太晚，或是在該開始時沒開始，該結束時沒結束，後果都將非常可怕。兒童可能會部分失明，或者容易患上像自閉症這樣的疾病。比方說，如果嬰兒一隻眼睛患有先天性白內障，看不到周圍的事物，那麼她這隻眼睛將可能永久失去視力，因為在視覺發育的關鍵期結束後，腦細胞將無法正確地搭建連接。視覺關鍵期從嬰兒期開始，到8歲時結束，錯過這個階段，這個孩子眼睛發育出正常視覺的機會將極其渺茫。

早在50多年前，科學家就發現了這些對大腦發育至關重要的形成階段［托爾斯滕·N·威塞爾（Torsten N. Wiesel）和已故的戴維·H·于貝爾（David H. Hubel）因在這方面做出的貢獻獲得了1981年諾貝爾生理學或醫學獎］。在之後的許多年中，傳統觀念都認為，關鍵期轉瞬即逝，並且一旦結束就不再復返。不過，近來科學家利用精確到分子水平的先進技術對關鍵期所進行的一些研究，已經顛覆了很多主流觀點。一些動物試驗，甚至是對人體的研究，已經表明，關鍵期或許能夠被重新開啟，並用於修復受到損傷的成年大腦。

這些啟示指向了一個驚人的可能性：也許有一天，我們能調整大腦中的化學開關，恢復關鍵期，讓大腦重新搭建自己的神經連接，以治療從弱視（amblyopia）到精神病方面的神經和精神疾患。了解嬰兒大腦中發生了什麼，可能比研發新的藥物更具有啟發性。這方面的研究還能讓教育工作者、心理學家以及政策制定者更加了解兒童大腦發育過程中的基本規律，幫助他們理解父母的某些疏忽可能造成的後果，並根據孩子大腦發育所處的階段來調整學校教育。

特別版本的俄羅斯方塊遊戲，可以用來治療弱視——利用大腦可塑性，通過令雙眼協同視物，來提高弱視患者的視覺，該患者兩隻眼睛的視覺敏感度不同。圖片來源：加拿大麥吉爾大學

觸發關鍵期的分子開關

其實，大腦無時無刻不在變化，而不僅僅是在嬰兒時期。神經科學家將大腦的這種特性稱為可塑性。當你學習如何變戲法，或者使用一個新的手機應用時，微妙的改變就在突觸部位（神經元傳遞神經信號的位置）上發生了。掌握一項新技能會引起神經元中神經化學物質發生改變，進而導致跨突觸的神經連接變強或變弱。這種簡單的可塑性貫穿人的一生，使得人們能夠活到老學到老。

在童年的某些關鍵時刻，大腦會發生一些特別重大的變化。嬰兒出生時伴隨著密集生長的突觸，它們的數量必須消減才能發揮正確的作用，而這種突觸的修剪就發生在關鍵期。

研究關鍵期的科學家通常都會關注視覺系統，因為這一系統相對來說容易操控。出生後不久，位於頭後部的視覺皮層就會對大量從眼睛和視網膜神經湧入的光線產生反應。

入射的光子刺激視覺皮層的細胞，一些在同一時間被激活的細胞之間產生新的突觸，這個過程可以用一句古老但正確的話來總結：同時被激活的細胞連結在一起（Cells that fire together, wire together）。而那些未能同步活動的突觸則會被剪除掉。與嬰兒大腦視覺系統發育密切相關的關鍵期，幾年之後就會結束，而由此產生的神經連接的雛形通常將保留一生。

研究兒童發育神經生物學的科學家希望，能夠人為控制關鍵期的開啟與閉合，以便找回神經系統發育時錯失的機會，並糾正當時發生的錯誤。實際上，科學家已經找到了一系列分子開關，即觸發物與阻礙物（triggers and brakes），能夠標記這些關鍵期的開始與結束。

科學家已經有了一個重要發現，檢測到了大腦中控制關鍵期的一個重要的信號分子——GABA（γ-氨基丁酸，一種重要的抑制性神經遞質）。我們實驗室初步發現，GABA和其他分子一道，能在關鍵期的啟動和中止過程中發揮關鍵作用。特別是，我們發現了一種能產生GABA的神經元——小清蛋白陽性大型籃細胞（parvalbumin- positive large basket cell），很有可能統籌著這一過程。

從表面上看，小清蛋白神經元，似乎並不適合承擔啟動關鍵期的任務。GABA的主要功能是使神經活動安靜下來。它真的是兒童發育關鍵期的啟動者嗎？通過試驗，科學家發現，正是這個神經遞質給原本亂作一團的嬰幼兒大腦帶來了秩序。

在嬰兒最初的幾個月里，大腦總是處於活躍狀態，所有的神經元——可稱為興奮性細胞，都在無序地活躍著，就像一大群人，每個人都在雜言亂語。只有關鍵期開啟後，大腦中的一些連接才開始顯得井然有序。小清蛋白神經元釋放出GABA，使得興奮性細胞安靜下來，停止「說廢話」。GABA是通過延伸長長的、叫做軸突的「卷鬚」，來實現這個過程的——軸突在興奮性神經元的細胞體（神經元的中心部位）周圍，纏繞成籃子樣的形狀，來壓制興奮性細胞的過度活動，從而讓特定細胞能夠發出強烈而清晰的信號——達到興奮－抑制平衡（excitatory-inhibitory balance）。

通過試驗，我們在嚙齒類動物的視覺系統中，非常詳盡地觀察到了這一過程。首先，我們通過基因改造來降低小鼠的GABA水平，結果，關鍵期並沒有如期開始；隨後，我們向小鼠注射一種類似於安定的藥物——苯二氮卓（benzodiazepine）來增強GABA信號，關鍵期就開始回歸正途了。

試驗表明，從原理上，我們可以精確地控制關鍵期何時開始，持續多久，這對神經發育障礙類疾病的治療，有著深遠的意義。若干實驗室的動物研究已經表明，無論是基因紊亂還是環境壓力，都能干擾神經系統興奮和抑制間的脆弱平衡，並在錯誤的時間開啟關鍵期。現在，研究人員已經開始將以下方向列為研究重點：能否通過糾正關鍵期的時間設定，重新實現大腦神經系統的平衡，從而預防或者治療自閉症、精神分裂症或者其他神經疾病。

讓大腦回到童年

將那些在實驗動物身上測試過的、雄心勃勃的技術應用到病人身上，可能還需要數年，也許是幾十年的時間。不過目前，對關鍵期的研究已經給神經類疾病的治療帶來了一些靈感，比如使用已經上市的藥物，來部分恢復成人大腦的可塑性。

研究人員希望達到的長期目標是，能夠讓生物鐘倒流，並且重啟關鍵期。在加利福尼亞大學舊金山分校的一個實驗室內，研究人員試圖將胚胎細胞移植到嚙齒類動物中，從而令出生後逐漸老化的成年嚙齒類動物的大腦，重新產生能釋放GABA的小清蛋白神經元。移植之後，新的關鍵期重新開啟，但值得注意的是，只有在細胞移植一個月後，新關鍵期才會開始，這表明關鍵期的設定是由一組特異的基因控制的。當我們的實驗室刪除這些定時基因後，甚至是正常的關鍵期的啟動都會被延遲。

另一個恢復可塑性的方法同樣具有挑戰性，那就是去除阻礙關鍵期重新開啟的阻礙物。調控可塑性的一個靶點位於圍神經網路（perineuronal net）中，這個網路是由一些類似軟骨分子的分子構成的網格。圍神經網路環繞在成熟的小清蛋白神經元周圍，促使關鍵期結束，並由此防止突觸發生進一步的結構性變化。

圍神經網路主要由硫酸軟骨素蛋白聚糖——一種鑲嵌著糖的蛋白分子複合物（糖蛋白）組成。當硫酸軟骨素酶侵蝕掉這些分子後，可塑性的制動器就消失了。一個由英國和義大利科學家組成的研究團隊，通過向弱視的老年大鼠的大腦中注射硫酸軟骨素酶，溶解圍神經網路，幫助這些大鼠重新獲得了「新生」——新的關鍵期打開了。這些大鼠接收到了在它們幼崽時期缺失的視覺刺激，恢復了良好的視力。

瑞士巴塞爾的佛里德里克·米捨生物醫學研究所（Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research）的研究人員採用了類似的方法。他們首先訓練大鼠，使它們對特定的刺激產生恐懼反應——例如，當鈴聲響起時就蜷縮發抖。與恐懼相關的記憶都儲存在大腦中叫做杏仁核的腦區的細胞中。通過消除這些細胞周圍的圍神經網路，研究人員幫助大鼠重新開啟了關鍵期。之後，實驗大鼠成功地通過了一個新的訓練，在暴露於刺激條件時不再害怕，就像新生大鼠一樣。

出於安全性考慮，把酶注射到大腦深部，需要接受美國食品及藥品管理局的嚴格審查，所以不可能很快得到批准。然而，現有的很多藥物，都有可能在某種程度上提高大腦的可塑性。在我們實驗室參與的一項合作研究中，通過小規模試驗，我們發現，一種抗癲癇和雙相情感障礙的通用藥物，能使成年人變得像孩子一樣，善於學習新事物。

在這項研究中，我們使用了一種藥物，來消除另一種能阻礙大腦重新產生神經連接的阻礙物。這個藥物（HDAC inhibitor，脫乙醯基酶抑制劑）可以關閉一種緊緊盤繞著DNA的酶，這種酶會抑制促進大腦可塑性的蛋白質的生成。我們想看看，誘導可塑性是否可以讓一群成年人獲得音高辨別力——這是一種通常需要在6歲前通過音樂訓練才能學到的技能。一群20多歲的健康男性在服用藥物後，接受了區分3個八度音調的音樂訓練。雖然在剛服用藥物時，所有的受試者沒有立即獲得音高辨別力，但在兩周訓練結束時，實驗組辨別這些音調的表現，明顯好於服用安慰劑的對照組。

一些常用藥物能產生其他神經遞質（乙醯膽鹼、5-羥色胺）和可間接控制神經迴路放電節律的分子，服用這些藥物，可能也有助於恢復大腦可塑性。比如，乙醯膽鹼能使神經元在激活時發出強烈的信號，通過一種與關鍵期差不多的方式，調整神經元興奮和抑制之間的平衡。

美國波士頓兒童醫院正在進行一項臨床試驗，以確定能否通過一種用來治療阿爾茨海默病的藥物（多奈哌齊），提升乙醯膽鹼有效性，幫助弱視的青年清除阻礙大腦重新連接的阻礙物，恢復正常視力。增加乙醯膽鹼，不僅能使更多的乙醯膽鹼結合到神經元受體上，還能降低一種可塑性抑制分子（Lynx1）抑制這些受體的能力。我們前期的研究已經表明，去除這種類似蛇毒素的化學物質，可以重新「激活」大腦可塑性。

乙醯膽鹼並不是唯一可能有助治療弱視的神經遞質。大鼠實驗已經表明，服用能夠增加5-羥色胺的抗抑鬱葯，比如百憂解，也可以緩解弱視。某些情況下，甚至不用服藥，通過動作類電子遊戲或冥想，就可能提高大腦可塑性——科學家正在探索用這種方法治療弱視、注意力缺陷/多動障礙和其他疾病的可能性。

從事大腦關鍵期研究的科學家經常問自己，人為什麼會在自己的生命早期設置關鍵期，為自己的學習生涯設定限制。如果一個成年人能像小孩一樣輕鬆學會中文，對我們這種高度社會化的物種來說，明顯益處多多。那麼，為什麼人類和其他動物會在進化的過程中，會為自己的大腦設置一個有固定期限的關鍵期，限制自己的可塑性呢？另外，如果我們因為想學習一項新技能，而重新開啟關鍵期，會不會有危險呢？畢竟，難道不是像法國作家查爾斯·皮埃爾（Charles Baudelaire）所說的，天才無非源於童心未泯嗎？

動物進化出關鍵期，並限制大腦可塑性，可能是為了保護腦細胞。小清蛋白細胞在高水平代謝過程中產生的自由基分子，會損害大腦組織——這可能也是大腦進化出圍神經網路的原因。精神分裂症和其他精神疾病患者的大腦屍檢報告顯示，圍神經網路和阻礙大腦可塑性的阻礙物，總體上都處於低水平。

大腦可塑性不受限制可能造成的風險，在阿爾茨海默病患者身上可見一斑。負責複雜認知的高級腦區，如聯合皮層，已經進化成可終身保持可塑性。在這些腦區中，能關閉關鍵期的硫酸軟骨蛋白聚糖含量較少，而在神經退行性疾病發生時，它們也是最早發生細胞凋亡的地方。

從哲學的角度來說，允許大腦改變太多，是不明智的。按需開啟和關閉關鍵期，或許將有助於神經系統疾病的治療。不過，隨著關鍵期的開啟，人的某些基本特性也可能會發生改變。未來，人類可能會開發出更加天才的方法來改變世界，因此也很可能需要一種新方法，來增強自己大腦的可塑性，以適應高速變化的外部世界。對此，我們需要高度注意，因為成年期的大腦重構，可能會威脅到人的自我意識。雖然我們都渴望擁有如兒童般的大腦可塑性，成為未來世界的佼佼者，但魚和熊掌不可兼得，如果有一天，這種能打通大腦的神奇藥物真的問世，如何取捨，需要我們三思。

本文譯者?壽小婧是北京大學神經科學研究所博士研究生，主要從事自閉症兒童大腦機制方面的研究。

本文審校?韓濟生是北京大學神經科學研究所、北京大學醫學部神經生物學系教授，中國科學院院士。

本文來自《環球科學》2016年3月號，轉載請先聯繫newmedia@huanqiukexue.com。

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