Nat Immunol：BACH2調節CD8 T細胞分化新機制

2016年6月24日 訊 /生物谷BIOON/ --在受到感染或其他免疫反應過程中，天然的CD8 T細胞會進行快速的克隆增殖與分化，從而產生大量針對病原相關抗原的效應細胞。在抗感染免疫結束之後，大部分效應細胞會被清除，從而確保體內的免疫系統的穩態。然而，一部分細胞能夠脫離被清除的命運，成為記憶細胞。記憶細胞的數量越多，在後續感染過程中的免疫反應就會越有效。因此，T細胞的分化，增殖以及記憶T細胞的保留依賴於精細的動態調節。

TCR信號對於CD8 T細胞的反應起始以及分化具有關鍵的作用。強烈且重複的TCR信號能夠導致基因表 達譜的大幅變化，從而導致其向淋巴結歸巢的能力下降，效應能力上升以及發生最終的分化以及凋亡。相反地，記憶T細胞的形成則依賴於較弱的TCR信號，鈣信號不足以引發T細胞的最終分化。總之，記憶細胞的基因組中只有一部分"效應性"基因發生了表達，這使得其能夠發生一定程度的分化，同時保留存活能力與淋巴結歸巢能力，以備二次感染時的有效免疫反應。

AP-1是一類轉錄因子家族蛋白，它對於調節TCR信號引發的基因表達具有重要的作用。AP-1家族蛋白包括c-Jun、JunD、JunB、c-Fos、Fosb、Fosl1、Fosl2、BATF1、BATF2、BATF3。它們具有一類亮氨酸"拉鏈"結構，能夠與基因組上的迴文序列"TRE"順式作用元件結合形成二元複合體。Jun系列的AP-1轉錄因子能夠接受TCR上游信號並磷酸化，進而促進下游基因的表達。因此，Jun與特定DNA的結合能力也許決定了基因的表達強度。

BACH2是一類大分子的轉錄抑制因子（92kDa），它能夠促進Treg細胞的分化，這一功能能夠有效避免致死性的炎症反應。在B細胞中，BACH2對於體細胞超突變以及類別轉換等事件十分重要。缺失BACH2之後會導致類別轉換抗體生成受損。與AP-1家族相似，BACH2也具有一個亮氨酸拉鏈結構，能夠與MARE順式調控元件結合并嵌入TRE序列中。此前體外研究發現，如果將激活後的CD8 T細胞中的BACH2基因沉默，將會導致細胞難以維持。以上結果表明BACH2可能參與調控了AP-1介導的CD8 細胞的分化過程。

為了研究上述問題，來自美國NIH的Nicholas P Restifo課題組進行了深入研究，相關結果發表在最近一期的《Nature Immunology》雜誌上。

首先，作者使用了OT-I小鼠進行體內試驗，他們發現BACH2缺失會破壞小鼠的CD8 T細胞初次免疫反應以及二次免疫反應。

進一步，作者通過OVA試驗並進行長期觀察，證明BACH2能夠限制CD8 細胞向終端方向分化以及凋亡。

之後，作者發現BACH2能夠抑制短命的效應T細胞的分化以及凋亡。

接下來，作者發現BACH2主要能夠與AP-1相關的基因組序列結合，而且其能夠有效抑制TCR信號引發的下游基因的表達。

進一步，作者發現BACH2能夠抑制Jun系列的AP-1轉錄因子與順式作用元件的結合。而BACH2的表達在不同的T細胞分化階段存在明顯差異。

最後，作者發現BACH2 在S520位點的磷酸化能夠導致其活性的喪失。(生物谷Bioon.com）

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doi:10.1038/ni.3441

PMC:

PMID:

BACH2 regulates CD8+ T cell differentiation by controlling access of AP-1 factors to enhancers

Rahul Roychoudhuri, David Clever, Peng Li, Yoshiyuki Wakabayashi, Kylie M Quinn, Christopher A Klebanoff, Yun Ji, Madhusudhanan Sukumar, Robert L Eil, Zhiya Yu, Rosanne Spolski, Douglas C Palmer, Jenny H Pan, Shashank J Patel, Derek C Macallan, Giulia Fabozzi, Han-Yu Shih, Yuka Kanno, Akihiko Muto, Jun Zhu, Luca Gattinoni, John J O Shea, Klaus Okkenhaug, Kazuhiko Igarashi, Warren J Leonard

T cell antigen receptor (TCR) signaling drives distinct responses depending on the differentiation state and context of CD8+ T cells. We hypothesized that access of signal-dependent transcription factors (TFs) to enhancers is dynamically regulated to shape transcriptional responses to TCR signaling. We found that the TF BACH2 restrains terminal differentiation to enable generation of long-lived memory cells and protective immunity after viral infection. BACH2 was recruited to enhancers, where it limited expression of TCR-driven genes by attenuating the availability of activator protein-1 (AP-1) sites to Jun family signal-dependent TFs. In naive cells, this prevented TCR-driven induction of genes associated with terminal differentiation. Upon effector differentiation, reduced expression of BACH2 and its phosphorylation enabled unrestrained induction of TCR-driven effector programs.

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