中國首個授權發達國家專利使用的原創新葯背後

魯先平，早年在中國協和醫科大學獲得攻讀博士學位，之後在加州大學聖迭戈分校藥理系從事博士後研究工作，2001年回國，與其他4位海歸學者創立微芯生物。本人供圖

編者按：

2014年12月23日，對100多人的微小企業深圳微芯生物公司來說，是一個值得紀念的日子，原創抗癌新葯西達本胺獲國家食品藥品監督管理總局批准上市，並且它還創造了多項歷史記錄，成為中國首個授權美國等發達國家專利使用的原創新葯。中國工程院院士、天津藥物研究所劉昌孝認為，這是我國醫藥行業的歷史性突破。

微芯生物研發的新葯系口服，更有優勢。成功的背後總是會充滿艱辛，2005年，微芯生物面臨發展模式的抉擇困境，再次融資時舉步維艱。在克服發展瓶頸問題之後，創始人魯先平及其團隊最終取得了令人傾慕的成績。在西達本胺研發的10多年裡，有哪些令人難忘的故事，有哪些經驗值得分享。《知識分子》就此專訪了魯先平博士。

撰文葉水送

責編李曉明

1

西達本胺創造中國新葯研發歷史

《知識分子》：西達本胺創造了很多歷史，它是中國首個授權美國等發達國家專利使用的原創新葯。我們知道，新葯創製過程十分艱難和複雜，您能談一談這個過程中有哪些重要的發現？

魯先平：2001年底，我們設立實驗室，開始對組蛋白去乙醯化酶（HDAC）進行研究，當時大家都不知道這個蛋白的發現和表觀遺傳學有什麼關係。現在看來，當時對它的認識只是冰山一角。但科學遠見告訴我們，已知的事實是HDAC酶參與核激素受體（維甲酸受體）轉錄調控複合物，而這個複合物與調控細胞分化、增殖、免疫、炎症等密切相關，我們推測HDAC極有可能影響腫瘤上皮的分化。這種影響一經證實，會對腫瘤治療帶來革命性的改變。這在當時是非常「naive」的想法，但有一定的科學依據。今天看來，這是十分難忘的決定。

2003年，我們首先發現西達本胺與HDAC酶的藥物-靶標作用方式很獨特，並通過化學基因組學實驗和分析，建立了西達本胺具有亞型選擇性的分子基礎，直接決定了西達本胺不同於其它結構類型的非選擇性抑制劑，從而能夠激活抗腫瘤細胞免疫功能的分子作用機制，為深入認識HDAC抑制劑的抗腫瘤作用，提供了原創性科學證據。在隨後一系列基礎和臨床研究中，又首次證實了西達本胺這一表觀遺傳調控劑基於基因表達重編程效應，而非細胞毒作用所帶來的臨床獲益，展現了表觀遺傳調控劑與其他不同機製藥物聯合的廣闊應用前景。

《知識分子》：你在新葯研發過程中，有哪些令人難忘的故事？

魯先平：難忘的事不少，但其中讓我們在生存邊緣遊盪的事更值得回顧。2001年成立之初，微芯生物就拿到一筆當時在國內醫藥領域較大的600萬美元風險投資，但創新葯研發周期長、風險大、費用高，對於巨大的研發成本而言，這只是杯水車薪，且那時的大環境並不支持企業從事原創葯研發。當2005年微芯生物再融資時，舉步維艱，中國醫藥行業最受資本追捧的是服務外包模式（CRO）。在董事會上，投資者討論我們是否該做出選擇：要麼公司直接清算，要麼改做現金流好的外包服務。但在我看來，CRO模式不是我作為一名科學家的理想以及回國創業的初衷：我放棄美國的生活，離開家人回中國創業，不是為了做CRO公司，而是為了改變中國沒有原創新葯的現狀。

為了解決微芯生物當年的窘境，我們通過調整公司的經營策略，及時將在國內剛剛完成臨床前評價的「西達本胺」，除中國外，專利還授權給美國一家企業獨家開發，並與一家跨國企業建立了基於微芯生物自主建立的化學基因組篩選平台用於新葯研究的合作。2007年，公司完成了第二筆融資，企業才走上比較順利的發展道路。

《知識分子》：西達本胺作為表觀遺傳調控類藥物已經上市，你覺得這一領域未來潛在的藥物還有哪些，以及有哪些熱門靶點?

魯先平：表觀遺傳調控藥物從2006獲批的DNA甲基化抑制劑地西他濱開始，已經先後有組蛋白去乙醯化酶抑制劑（HDACi）、組蛋白甲基化抑制劑先後獲批或正在開展臨床試驗。西達本胺2014年在國內正式獲批用於複發難治性外周T細胞淋巴瘤的臨床治療，是國際上第一個選擇性的HDACi和口服治療T淋巴瘤的創新葯，也是國內本領域首個獲批的表觀遺傳調控藥物。

這類藥物明顯不同於以前批准上市的抗腫瘤靶向及化療藥物，主要作用於抗腫瘤免疫逃逸、腫瘤異質性、幹細胞樣和腫瘤耐藥性，從作用機制上看，幾乎可以和其他各類治療手段聯合使用以增強腫瘤患者的客觀療效、增敏其他治療藥物和延長生存期。然而，到目前為止，表觀遺傳調控藥物的批准治療適應症或明確療效的使用還集中在血液淋巴腫瘤（包括T, B淋巴瘤，MDS，白血病和多發性骨髓瘤等），在實體瘤上尚未有重大進展及獲批藥物，但是目前包括西達本胺及4SC（resminostat）在內的多個表觀遺傳調控藥物正在開展針對實體瘤（肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌等）的聯合用藥臨床試驗。

隨著對錶觀遺傳現象的研究愈來愈深入，更多、更專一的靶點如EZH，HMT，IDH，LSD等的新葯研發也在不斷開展。但這類過分專一的靶點是否足以改變那些因廣泛的表觀遺傳變異引起的疾病中異常信號傳遞，仍需要時間來回答。正如我們知道，針對DNA甲基化和組蛋白去乙醯化酶這兩個靶點的抑制劑已證明了明確的療效和潛在的廣泛應用，其中一個重要的原因可能是它們選擇性參與了染色質構象的相對廣泛的宏觀調節，同時改善了若干表觀遺傳異常的信號通路。

《知識分子》：西達本胺目前主要是針對實體瘤還是血液瘤？

魯先平：目前獲CFDA首批適應症是外周T細胞淋巴瘤，屬於血液腫瘤。西達本胺此次獲批的首個適應症也只是表觀遺傳治療領域的冰山一角，目前聯合其他藥物治療複發轉移的肺癌和乳腺癌的臨床試驗正在進行中。同時，在B細胞淋巴瘤，白血病及HIV治療中的臨床試驗也在進行中。未來以聯合西達本胺這種獨特的表觀遺傳藥物與其他藥物的綜合治療方案來緩解或解決治療中出現的耐葯、轉移及複發，和增強腫瘤抗原的誘導表達以及激活抗腫瘤細胞免疫，將使更多癌症患者最大程度的獲益，將是西達本胺這一原創表觀遺傳調控劑臨床研究的主攻方向。

2

微芯生物：一家專註於新葯創新的公司

《知識分子》：為什麼想到要做中國的原創葯？微芯生物是怎樣建立起來的？

魯先平：我很幸運能夠在改革開放初期，沒有約束、全憑興趣去選擇自己希望學習的方向和走的路。儘管那時對文學、藝術和哲學的孜孜不倦的努力，最終還是選擇期望用最新的科學發現去探索解決人類的生老病死。方向一旦明確，畢生的追求也就自然而然地圍繞她展開。

在美國的那些年，我不光在自己的職業生涯上不斷提高，同時也時時關注著中國的改革開放。我看到中國很多產業都在發展，但醫藥行業，尤其是能夠給患者帶來新穎治療的研發卻停滯不前。15年前，中國有世界上數量最多的製藥企業，達7000多家。中國葯企的製劑生產能力全球第一，原料葯生產能力全球第二，但是盈利水平非常低。究其原因，就在於更多的是模仿、缺乏創新。許多葯企以價格競爭為手段，競爭慘烈、利潤很低且不可持續。而國內大部分新葯研發機構，包括高等院校，主要精力也是放在仿製葯上面，而一些「新葯」往往只是化學結構做了部分修改，有專利保護，但是作用機制、分子結構跟原研葯相差不大，在臨床應用上並沒有創新。

反觀那時的外資製藥企業，卻正以合資的方式進入中國，建立起一種全新的品牌、藥品零售、商業和學術推廣的模式，對中國葯企的發展產生了極大的衝擊。當時我就在思考，我們有優秀的科學家，有巨大的市場，有很好的製藥基礎結構，為什麼製藥產業仍處在生態鏈的最低端？或許我們可以有效地將科學與商業、資本、市場、團隊融合起來。

1999年，我們幾個志同道合者走到了一起，有了在聖迭戈的首次頭腦風暴，構建基於化學基因組學技術進行創新藥物發現的基本框架。2000年底，我先回到了清華大學，跟中國工程院院士程京一起開始進行投資者路演。寧志強博士等三位博士於2001年5月正式回國。我們要做的是中國真正的原創葯。它的分子結構應當完全不同於已上市的產品，作用機制新穎、臨床定位與已上市藥物顯著不同，且將滿足尚未得到滿足的臨床患者需求。

2001年3月21日，微芯在中國改革開放的前沿城市深圳誕生。深圳是一個賦予創新、包容、充滿市場氛圍的美麗濱海城市。這座城市富有創新的激情和永不止步的活力，正是我們做創新葯的沃土。

《知識分子》：我們知道你早年在美國也創立了公司，也參與了其他公司的管理，可以分享這些年的經歷對創立微芯生物有哪些幫助？

魯先平：在聖迭戈的十年，是我在生物醫學研究上不斷提升的10年，特別是美國加州移民氛圍中的那種「Can do Attitude」（編者註：「我行」的意思）和不斷進取的創新精神，給我打上了深深的烙印，這使我能夠在以後的職業生涯中，始終保持著對科學進步的好奇心和探索心，並直接影響了企業發展的方向選擇，以及在治療領域的臨床價值的判斷。當1998年我搬到普林斯頓時，第一個印象就是東部是如此保守和守舊，直到後來隨著在管理崗位上的不斷升遷，才慢慢感到這樣的一種「保守」，實際對應了製藥行業在藥品後期開發、生產和註冊時的常態化的規範性要求。以此為契機，更慢慢體會到藥物開發後期在人員、資源上的管理與創新性研究的本質區別。

在後面進入法國—美國常態飛行工作期間，我開始學會管理不同國籍、不同民族，不同政見者的同事，並制定策略來實施新葯的研發。與此同時，我參與公司產品的全球性學術推廣，將研究中的科學遠見、開發中的臨床價值和市場期待統一起來。事實上，在此過程中我也領悟到，既要做制定戰略、宏觀統籌的將軍，又可做事無巨細、衝鋒陷陣的士兵。我十分感恩，正是有了這段經歷，才使得當時30幾歲的我能夠憑著天生的「衝動」回到中國開始始料未及、但最終一一化險為夷的創業歷程，因為當時我們完全忽略了中國的政經制度是為三來一補加工經濟形態服務的，而這樣的環境是無法支撐原創研發的經濟形態的。

魯先平：目前，微芯生物已在腫瘤、代謝病、免疫性疾病等領域建立多個原創新葯產品線。抗腫瘤原創新葯西達本胺（愛譜沙）經過12年研發已於2014年12月獲國家食品藥品監督管理局（CFDA）批准上市銷售。它是首個治療T細胞淋巴瘤的口服藥物，針對非小細胞肺癌、乳腺癌等實體瘤的臨床研究正在進行中。

西格列他鈉是治療II型糖尿病的新型胰島素增敏劑原創化學新葯，同時調控糖、脂及能量代謝，正在進行以上市為目的的註冊性Ⅲ期臨床研究；西奧羅尼是針對腫瘤新生血管生成、細胞有絲分裂和腫瘤慢性炎症的三通路靶向抗腫瘤藥物，正在臨床Ib/IIa期研究，目前全球尚無同類藥物上市。同時，公司還有若干處於臨床前研究的原創新葯。

3

腫瘤綜合治療將成為新葯研發的發展方向

《知識分子》：你未來是否會進入到免疫治療領域？

魯先平：西達本胺以及其他苯醯胺類第一族HDAC抑制劑（entinostat, mocetinostat等）可以明顯誘導和激活機體的免疫功能，包括誘導MICA及腫瘤抗原等的表達，激活自然殺傷細胞（NK）和抗原特異的細胞毒T細胞（CTL）介導的抗腫瘤免疫活性，這是不同於非選擇性抑制劑的重大差異之一，所以我們早就進入這個領域了。今天隨著對錶觀遺傳研究的深入，我們知道包括西達本胺在內的選擇性抑制劑聯合PD-1或PD-L1抗體可以促進腫瘤CD8+ T細胞（具有抗腫瘤免疫活性的細胞毒T細胞）的數量及向腫瘤浸潤、降低免疫抑制Tregs（調節性T細胞）和MDSCs（骨髓來源的抑制性細胞）。這些研究提示，選擇性的HDACi可能是腫瘤免疫治療的一個重要的「Priming」(初始化)藥物，是聯合抗腫瘤免疫治療或啟動抗腫瘤免疫反應的關鍵步驟。我們其他的腫瘤在研藥物，如西奧羅尼的作用之一就是解除腫瘤微環境中Treg細胞對抗腫瘤免疫作用的抑制。

《知識分子》：對於免疫治療如此火熱的今天，你如何看待靶向藥物的未來地位？

魯先平：儘管各類新型靶向抗腫瘤藥物的應用，使腫瘤治療的有效率提升，五年平均生存率（PFS）時間得到延長，但是腫瘤的耐藥性產生、轉移和複發仍是難以逾越的障礙。在多數腫瘤中，患者的長期生存率並沒有得到特別顯著的改善，超過90%的腫瘤患者最終死於腫瘤的轉移和複發，主要源於腫瘤的免疫逃逸、腫瘤的異質性、幹細胞樣和腫瘤耐藥性。而近十年來，人們發現表觀遺傳在其中扮演了十分重要的角色。很明顯，單一的治療藥物由於其只能抑制腫瘤生長的一條信號通路，當這條信號通路受到藥物抑制時，腫瘤細胞會選擇其他代償通路（Compensatory pathways）滿足增殖、逃逸的生長需要，使藥物失去作用，從而產生耐藥性。腫瘤是一種多通路、多靶點的疾病，未來腫瘤綜合治療(包括了聯合靶向治療、免疫治療、表觀遺傳治療等)將成為發展方向。

《知識分子》：你覺得中國目前的新葯創新問題以及優勢分別在哪些地方？

魯先平：我覺得優勢方面，我們國家有非常優秀的科學家，有巨大的市場，有很好的製藥工業基礎。而問題在於大投入、高風險、長周期是藥物研發的共性。原創葯成功不僅需要長期堅守，還要有非常全面細緻和基於科學的評判。因此醫學教育體系的建設以及臨床研究體系的完善十分重要，資本市場的支持、投入的接力、醫保體系的支付，才能讓企業有合理的利潤支持、承擔風險。

致謝：感謝Bio-Forum組委會在採訪過程中提供的幫助。

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