Cell Stem Cell：華人科學家發現調控幹細胞多能性狀態轉換的關鍵因子

2016年6月27日訊 /生物谷BIOON/ --本文亮點：

發現了不同多能性狀態下的基因表達特徵

建立和維持始發態多能性需要Zfp281

在始發態多能性和原始態多能性狀態下Tet1和Tet2具有相反的功能

始發態多能性狀態下Tet2在轉錄和轉錄後水平受到抑制

近日，來自美國斯奈山醫學院的華人科學家Jianlong Wang在國際學術期刊Cell Stem Cell上發表了一項最新研究進展，他們通過研究發現了調節幹細胞多能性狀態轉換的關鍵分子，對於未來應用幹細胞開展再生醫學治療提供了新基礎。

隨著研究不斷深入，人們對於細胞多能性的認識也不斷增加，根據細胞生長條件可以將多能性定義為不同的細胞狀態。雖然已經有研究從分子水平上對原始態多能性和始發態多能性狀態進行了描述，但是人們對於不同多能性狀態的調控過程中發生的事件仍了解得不夠充分。

受精之後大約3到5天，尚未植入子宮(pre-implantation)的胚胎中生成了幾十個原始態(naive)胚胎幹細胞，這些細胞未來將分化成動物體內所有細胞。當胚胎植入子宮後(post-implantation)，原始態幹細胞很快邁出向特定細胞類型分化的第一步，變為始發態 (primed)胚胎幹細胞。雖然原始態和始發態胚胎幹細胞都具有分化成所有其他成體細胞的能力，但是始發態胚胎幹細胞更難培養和進行基因操作，分化能力略低且不穩定,因此原始態幹細胞對於再生醫學的應用價值更高。研究小鼠原始態到始發態胚胎幹細胞的轉化過程, 不僅可以揭示哺乳動物胚胎髮育最早期細胞命運決定的秘密，而且對於再生醫學有應用價值，可以幫助人們獲得真正的人類原始態胚胎幹細胞。

在這項研究中，研究人員對小鼠胚胎幹細胞進行了comparative RNA-seq分析，對與原始態多能性和始發態多能性狀態相關的多能幹細胞命運（PCF）基因特徵進行了定義。研究人員發現Zfp281作為始發態多能性狀態下一個關鍵的轉錄調控因子會阻礙細胞獲得原始態多能性，這種情況在小鼠和人類胚胎幹細胞中都存在。

研究人員從分子機制上進行了深入研究，他們發現Zfp281能夠與Tet1以及它的直接轉錄靶標miR-302/367發生相互作用，負向調控Tet2表達幫助建立和維持始發態多能性。與之相反，Tet2的異常表達能夠有效驅動始發態細胞形成原始態多能性。

這項研究表明Tet1和Tet2在調節幹細胞獲得不同多能性狀態方面具有相反功能，而Zfp281能夠通過調節Tet2表達影響幹細胞的多能性狀態，該研究為獲得原始態多能幹細胞以及應用幹細胞進行再生醫學治療提供了重要信息。（生物谷Bioon.com）

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doi:10.1016/j.stem.2016.05.025

Zfp281 Coordinates Opposing Functions of Tet1 and Tet2 in Pluripotent States

Miguel Fidalgo, Xin Huang, Diana Guallar,Carlos Sanchez-Priego, Victor Julian Valdes,Arven Saunders, Junjun Ding, Wen-Shu Wu,Carlos Clavel,Jianlong Wang

Pluripotency is increasingly recognized as a spectrum of cell states defined by their growth conditions. Although naive and primed pluripotency states have been characterized molecularly, our understanding of events regulating state acquisition is wanting. Here, we performed comparative RNA sequencing of mouse embryonic stem cells (ESCs) and defined a pluripotent cell fate (PCF) gene signature associated with acquisition of naive and primed pluripotency. We identify Zfp281 as a key transcriptional regulator for primed pluripotency that also functions as a barrier toward achieving naive pluripotency in both mouse and human ESCs. Mechanistically, Zfp281 interacts with Tet1, but not Tet2, and its direct transcriptional target, miR-302/367, to negatively regulate Tet2 expression to establish and maintain primed pluripotency. Conversely, ectopic Tet2 alone, but not Tet1, efficiently reprograms primed cells toward naive pluripotency. Our study reveals a molecular circuitry in which opposing functions of Tet1 and Tet2 control acquisition of alternative pluripotent states.

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