Immunity：LPS引起CD300b受體激活增強休克免疫反應

（圖片摘自原文）

2016年6月28日 訊/生物谷BIOON/ --天然免疫系統是抵抗病原體侵染的第一道防線，LPS是革蘭氏陰性菌細胞膜的組成成分，它能夠被宿主免疫細胞表面TLR4識別，進而引起強烈的免疫反應。免疫細胞的激活會引發炎性因子的釋放，包括TNF-a，IL-1b，IL-6以及IL-12。相反地，IL-10則是一類抑制炎性因子，它能夠減少由炎性反應引發的組織損傷。

一般情況下，TLR4與LPS的識別首先通過LPS與CD14受體的結合，之後，CD14將LPS傳遞給LPS & MD-2複合體。這一過程會激活胞內接合蛋白MyD88以及TRIF的活性進而啟動胞內信號通路傳遞。接合蛋白能夠激活p38、Jun、ERK1/2以及TBK/IKKr。上述激酶最終引起胞內NF-kB，AP-1、IRF-3等等轉錄因子的激活。

CD300受體家族是一類I型跨膜蛋白，它們具有類似於IgV的胞外結構域。能夠介導激活或抑制類的信號。CD300b主要表達於髓系細胞表面，它具有一個短的胞內肽鏈，在激活的狀態下能夠與胞內接合蛋白DAP12結合傳遞信號。此前已經有研究證明CD300b能夠通過識別磷酯醯絲氨酸（PS）從而促進凋亡細胞的吞噬作用。此外，抗體交聯CD300也能夠促進一系列炎性因子的釋放。

為了研究CD300b的配體以及激活機制，來自美國NIH的John E. Coligan課題組進行了深入研究，相關結果發表在最近一期的《Immunity》雜誌上。

首先，作者利用表面等離子共振技術（surface plasmon resonance，SPR），發現小鼠與人源的CD300b蛋白能夠與LPS發生相互作用。隨後，他們利用pull-down的手段驗證了上述現象。

之後，作者檢測了CD300b識別LPS的生理意義。通過腹腔注射LPS，比較了野生型小鼠與CD300b缺失突變體小鼠在響應LPS時發生的炎症反應的差異。結果顯示，相比於野生型，突變體小鼠在LPS引發的內毒素血症以及感染性腹膜炎發病過程中，疾病的嚴重程度都要明顯減輕。這一結果說明CD300對於上述疾病的發生具有正向的促進作用。

之後，作者同樣利用上述的感染試驗，在此基礎上給小鼠注射中和性的IL-10抗體，結果顯示，CD300缺失後產生的保護作用不再出現。之後，通過檢測不同處理組小鼠血清中各種類型的細胞因子的水平，作者發現CD300缺失突變組在沒有IL-10中和性抗體處理的情況下體內產生了明顯較多的IL-10。這一結果說明LPS-引起的CD300b激活能夠抑制IL-10的產生。

接下來，作者證明了小鼠體內的巨噬細胞是主要表達CD300b的免疫細胞類型，而且這決定了其在響應LPS刺激下引發的免疫反應。

進一步，作者通過生化手段，證明了LPS與CD300b的結合能夠增強其與TLR4-MYD88-TRIAP複合體的相互作用，這能夠促進下游DAP12-Syk-PI3K的激活並最終抑制IL-10的產生。(生物谷bioon.com）

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DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2016.05.005

PMC:

PMID:

Lipopolysaccharide-Induced CD300b Receptor Binding to Toll-like Receptor 4 Alters Signaling to Drive Cytokine Responses that Enhance Septic Shock

Oliver H. Voss, Yousuke Murakami, Mirna Y. Pena, Ha-Na Lee, Linjie Tian, David H. Margulies, Jonathan M. Street, Peter S.T. Yuen, Chen-Feng Qi, Konrad Krzewski5, John E. Coligan

Receptor CD300b is implicated in regulating the immune response to bacterial infection by an unknown mechanism. Here, we identified CD300b as a lipopolysaccharide (LPS)-binding receptor and determined the mechanism underlying CD300b augmentation of septic shock. In vivo depletion and adoptive transfer studies identified CD300b-expressing macrophages as the key cell type augmenting sepsis. We showed that CD300b, and its adaptor DAP12, associated with Toll-like receptor 4 (TLR4) upon LPS binding, thereby enhancing TLR4-adaptor MyD88- and TRIF-dependent signaling that resulted in an elevated pro-inflammatory cytokine storm. LPS engagement of the CD300b-TLR4 complex led to the recruitment and activation of spleen tyrosine kinase (Syk) and phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase (PI3K). This resulted in an inhibition of the ERK1/2 protein kinase- and NF-κB transcription factor-mediated signaling pathways, which subsequently led to a reduced interleukin-10 (IL-10) production. Collectively, our data describe a mechanism of TLR4 signaling regulated by CD300b in myeloid cells in response to LPS.

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