清華大學合成鏡像生物分子系統，離鏡像生命更進一步？

撰文 丁家琦

會不會有這樣的一個世界，在這個世界中，從最小的分子到蛋白質、DNA，乃至細胞、器官、個體都是與現實世界鏡像對稱的？這種「愛麗絲的鏡中世界」可能真的存在——清華大學的研究組就已經合成出了可以實現遺傳信息複製與轉錄的鏡像生物分子系統。

動物和人體表面看起來左右對稱，但作為人體最基本組分的生物分子並不對稱。比如兩個氨基酸分子（見插圖），由於有機分子大多圍繞著碳原子形成立體的正四面體結構，這兩個氨基酸分子看似相同，但互為鏡像對稱關係，永遠都無法重疊在一起，就像左手和右手一樣，這種性質被稱為「手性」（chirality）。

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圖片來源：Wikipedia

那麼人體中的氨基酸究竟是選用了其中的一種，還是兩種兼有呢？答案是驚人的：地球上所有生物的氨基酸幾乎都是左手性的。不僅如此，正如左手無法套上右手的手套一樣，一種手性的分子只能跟它對應手性的化合物發生反應，因此，生物體所吸收利用的葡萄糖絕大部分都是兩種鏡像對映體中的一種（D型葡萄糖），大多數化學藥物也只有一種手性（或旋光性）結構有效。20世紀50年代，一種名為「反應停」的抗妊娠反應藥物因導致大量胎兒畸形而被迫退出市場，後來科學家經過研究才發現，該藥物有兩種互為鏡像對稱的異構體，其中一種結構能緩解妊娠反應，另一種卻有致畸作用。「反應停」事件後，科學界和醫藥界意識到鏡像異構體雖然分子構成看似相同，在人體內的生理活性卻完全不同，進而開始研究單一手性的藥物合成。

既然地球上所有生物都共享著同一套手性的分子，那我們完全有理由想像另一個鏡像世界的存在：鏡像DNA轉錄出鏡像RNA，用鏡像氨基酸生產出鏡像蛋白質……而清華大學生命科學學院朱聽研究員與化學系劉磊教授的研究課題，就是人工合成出這樣的鏡像生物分子系統。他們已經合成出了一種重要蛋白的鏡像版本，這種蛋白可以參與複製DNA，並將其轉錄成RNA，論文於5月16日在線發表在《自然·化學》（Nature Chemistry）上。

憑藉著近年來合成有機化學的進展，科學家已經能合成出特定手性的生物大分子，如多肽與核酸，這為清華研究組的工作奠定了良好的基礎。朱聽等人合成的是一種鏡像DNA聚合酶，他們選擇了含有174個氨基酸的非洲豬瘟病毒聚合酶X（ASFV pol X），通過全化學方法用鏡像氨基酸合成並摺疊出了該鏡像蛋白。天然的ASFV pol X可以組裝並延長DNA鏈，而鏡像ASFV pol X可以在同樣的時間內完成同樣的任務，只不過使用的是鏡像核苷酸。更有趣的是，將天然和鏡像的ASFV pol X混合在一起時，它們也能各自合成自己的DNA，互不干擾。鏡像ASFV pol X同樣也能在鏡像核苷三磷酸的供能下實現鏡像RNA的合成，不過RNA合成的效率要低於天然的酶。

為了合成更簡便，朱聽和劉磊的課題組選擇的ASFV pol X是最簡單的聚合酶，功能有限，效率相對較低。一旦能合成出效率更高的DNA聚合酶，或許就能在醫藥產業中找到用武之地：短鏈的鏡像DNA或RNA可以和人體內的靶點（如蛋白質等）相結合，以阻斷它們的活性，而鏡像體又不會輕易被體內的酶降解，因而具有天然優勢。包括德國Noxxon醫藥公司在內的製藥公司都對該領域的研究深感興趣。朱聽等人的下一步目標自然是合成更大、更複雜的鏡像化合物，他們把目光放在了由352個氨基酸組成的Dpo4聚合酶上，甚至還有簡單的核糖體。

那麼，到底為什麼生命只偏愛一種手性結構呢？關於這個問題科學界眾說紛紜，至今沒有得出確定的答案。有研究者認為，雖然理論上最初產生兩種手性分子的概率應該相同，但地球上生命演化過程中一些外在條件（如有偏振的紫外光、隕石和星際塵埃表面的性質、早期地球上的吸附和蒸發作用等）產生的累積效應，使左手性的氨基酸得以勝出，但也有科學家認為這種手性的不對稱性或許來自於更深層物理規律的不對稱性，如亞原子領域的宇稱不守恆等。朱聽及其合作者，以及來自哈佛大學，同樣奮戰在該領域的生物學家戴維·邱奇（David Church）等人之所以致力於合成鏡像分子，部分也是為了探索為什麼生命是單一手性的。儘管真正的鏡像生命離我們還很遠，但鏡像分子合成研究或許能幫助我們窺見生命起源的奧秘。

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