2016年7月8日Science期刊精華

2016年7月10日/生物谷BIOON/--本周又有一期新的Science期刊（2016年7月8日）發布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。

1.Science：重大突破！利用CAAR-T細胞療法靶向治療自身免疫疾病

Science, 08 Jul 2016, doi:10.1126/science.aaf6756

在一項新的研究中，來自美國、義大利和瑞士的研究人員發現一種方法將導致自身免疫疾病的一部分製造抗體的B細胞清除，同時不會傷害免疫系統其餘部分。他們研究的一種自身免疫疾病被 稱作尋常性天皰瘡（pemphigus vulgaris, PV），在這種疾病中，病人自己的免疫細胞攻擊一種在正常條件下將皮膚細胞粘附在一起的被稱作橋粒芯蛋白-3（desmoglein-3, Dsg3）的蛋白。 相關研究結果於2016年6月30日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease」。

為了治療PV同時又不導致廣泛性的免疫抑制，研究人員設計出一種CAR類型的人工受體，它將指導病人T細胞只攻擊產生有害的抗Dsg3抗體的B細胞。同時，他們對提取出的T細胞進行基因修飾 ，讓它們表達這種人工受體。

研究人員設計出的這種人工受體被稱作嵌合自身抗體受體（chimeric autoantibody receptor, CAAR），它呈現自身抗原Dsg3的片段，也就是導致PV的抗體和產生這些抗體的B細胞通常結合的 同樣的片段，而這一點Payne實驗室和其他人在之前的研究中已證實過。這種人工受體起著一種誘餌的作用，誘導靶向結合Dsg3的B細胞結合，從而讓它們與這些治療性的T細胞進行致命性的接 觸。

研究人員證實利用他們的新技術，他們成功地治療了PV模式小鼠所患的這種致命性的自身免疫疾病，同時沒有明顯的能夠傷害健康組織的脫靶效應。

2.Science：人類基因組編寫計劃

Science, 08 Jul 2016, doi:10.1126/science.aaf6850

在一次秘密會議首次報道將近一個月之後，科學家們提議開展一項公共-私人計劃：從頭合成完整的人類基因組---這一計劃可能花費十年時間和需要幾十億美元用於技術開發---於2016年6月2 日正式公之於眾。

這個計劃被稱作「人類基因組編寫計劃（Human Genome Project—Write, HGP-write）」，它的支持者在發表在Science期刊上的一篇標題為「The Genome Project–Write」的文章中寫道， 從多種資金來源籌集的1億美元將有助啟動他們的計劃（Science, doi:10.1126/science.aaf6850）。這個支持者團隊是由紐約大學合成生物學家Jef Boeke、哈佛醫學院基因組科學家George Church和商業設計工作室歐特克研究中心（Autodesk Research）未來主義者Andrew Hessel領導的。

但是這一想法---實際上目標在於開發降低DNA合成成本的技術---並沒有讓廣大研究人員感到激動人心。

對一些研究人員而言，提出構建人類基因組的雄心和勇氣值得讚揚；當前僅有微小的細菌基因組以及酵母基因組的一部分能夠從頭合成出來。但是其他的研究人員覺得HGP-write代表著不必要 的研究集中化，這已經在努力降低DNA鏈合成價格的公司中發生著。

3.Science：我國科學家在HIV-1病毒包膜刺突蛋白質的跨膜區結構研究取得進展

Science, 08 Jul 2016, doi:10.1126/science.aaf7066

國際頂尖學術期刊《科學》Science在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所國家蛋白質科學中心（上海）周界文研究組與哈佛醫學院Bing Chen博士研究團隊 的合作研究論文「Structural Basis for Membrane Anchoring of HIV-1 Envelope Spike」。該研究採用液體核磁共振技術首次揭示了HIV病毒包膜刺突（HIV-1 Envelope Spike）跨膜區域 的精細三維結構。該研究首次在原子水平上展示了跨膜結構區域是如何錨定、穩定和調控HIV病毒包膜刺突三聚體的分子機理。為針對艾滋病病毒的疫苗設計提供新的思路。

HIV-1包膜刺突（Envelope Spike，Env）是病毒粒子表面上的唯一抗原，是目前疫苗設計的唯一目標。 Env的作用是，通過與宿主細胞受體發生相互作用，幫助病毒進入細胞。成熟的Env，（ gp120/gp41）3，是由三個gp120和三個gp41亞單元組成的三聚體。 其中gp41是跨膜蛋白，gp120位於表面，並與gp41通過非共價作用結合。近年來，關於這個包膜刺突的胞外區的結構信息有 很多研究報道，但是關於跨膜區（TM）和它的膜近端區域（包括近外膜區域和胞質尾區），的結構機制還不是很清楚。

在周界文研究員的指導下，利用近期建立的一整套高效的膜蛋白核磁技術，並充分利用國家蛋白質科學研究（上海）設施和哈佛大學的高場核磁共振譜儀，該研究團隊在類似磷脂膜的雙 分子環境中，首次解析了HIV-1包膜刺突跨膜區域和近膜端區域的高分辨空間結構。結果表明, 跨膜區域形成有序的三聚體結構，保護埋在膜內保守的精氨酸殘基。N端捲曲螺旋和C-末端的親 水核心一起穩定這個三聚體，而後者可以在結構上聯接到胞質區尾巴。個別保守殘基的突變不能完全破壞TM三聚體，它們對膜融合和病毒的感染的影響非常小。但是，親水核中的氨基酸突變 ，可以改變成熟Env對抗體的敏感性。該研究首次證實了跨膜區域形成的有序三聚體結構，不僅對Env的膜錨定和膜融合起關鍵作用，而且對於整個HIV包膜刺突的結構穩定性非常重要。

4.Science：首次在體內實時觀察肌肉乾細胞再生受損組織初始步驟

Science, 08 Jul 2016, doi:10.1126/science.aad9969

在一項新的研究中，來自澳大利亞莫納什大學澳大利亞再生醫學研究所（Australian Regenerative Medicine Institute, ARMI）的研究人員首次發現證據證實當遭受損傷時如何觸發受損肌 肉再生或癒合。這一發現可能為改善老年人和患上肌肉萎縮症的病人的生活和甚至增強運動員肌肉恢復鋪平道路。相關研究結果於2016年5月19日在線發表在Science期刊上，論文標題 為「Asymmetric division of clonal muscle stem cells coordinates muscle regeneration in vivo」。

在這項研究中，莫納什大學ARMI主任Peter Currie教授和他的團隊利用模式生物斑馬魚研究肌肉再生。

這種模式生物斑馬魚中，研究人員著重關注成體肌肉乾細胞，它們與成熟的肌纖維靠得很近。當肌纖維受損時，它們產生突出部分來捕獲肌肉乾細胞，將它們拉回，從而再生受損的組織。 盡 管科學家們長期以來就已猜測這些幹細胞在肌肉再生中發揮作用，但是它們是如何被激活和控制的僅在細胞樣品中進行過充分研究，但未在模式動物體內開展過研究。如今，研究人員以斑馬 魚為研究對象在動物體內開展研究。

利用專門的顯微鏡，Currie教授和他的同事們能夠實時地觀察和拍攝活的肌肉組織再生，因而能夠首次看到這些幹細胞如何移動、作出表現和修復受損的組織。

5.Science：纖維素合酶S-醯化反應是定位到細胞膜上所必需的

Science, 08 Jul 2016, doi:10.1126/science.aaf4009

纖維素合酶是一種大分子的多亞基複合體。當它在延長纖維素纖維時，它沿著植物細胞膜移動。

在一項新的研究中，研究人員證實這種纖維素合酶複合體大量發生S-醯化反應。一部分醯化反應位點是這種複合體整合進植物細胞膜所必需的。單個功能性的纖維素合酶複合體能夠攜帶多達 100個醯化修飾位點，從而潛在地改變它的生物物理特性，並且有助它與植物細胞膜結合。

6. Science：海洋熱浪觸發了生態系統的劇烈轉變

Science, 08 Jul 2016, doi:10.1126/science.aad8745

據一項新的研究，澳大利亞西海岸外的快速升溫已將大片海草林轉變成熱帶與亞熱帶的海洋生態系統。這些結果揭示了短時間內發生的劇烈轉變——在這段時間內，一波海洋熱浪導致了963平 方公裏海草林的喪失。自1970年代以來，沿著澳大利亞海岸中-西段的海草林經受了海洋溫度的不斷增加，最近還穿插了在過去215年中最熱的三個夏天。

為了更好地理解這些升溫如何對該地區生態系統造成衝擊，Thomas Wernberg等人於2001-2015年間在65處島礁對海草林、海藻、魚、無脊椎生物和珊瑚進行了勘查，因為在那段時間內，該區 域受到了一波極端海洋熱浪的襲擊。在2010年12月的極端熱浪發生之前，海草林覆蓋著澳大利亞中西段海岸外淺岩礁的70%以上——然而，2年之後，勘查數據顯示，43%的該海草林已經消失。 在29°S以北地區所受衝擊尤烈，過去那裡茂密的海草林已經消失或減少了90%以上。在熱浪發生的5年之後，研究人員沒有觀察到海草林恢復的跡象。相反，他們注意到，會形成自己地盤的海 藻有了大幅增加，而那裡的具亞熱帶和熱帶水域特徵的物種也發生了大幅改變。例如，他們發現，刮削和吃草魚類的生物質增加了400%，這是一組具有生活在珊瑚礁區域特徵的魚類。

7. Science：尾巴的演化---從水中到陸地

Science, 08 Jul 2016, doi:10.1126/science.aaf0984; doi:10.1126/science.aag1092

據一項新的研究報道，當早期脊椎動物從水中出現時，它們的尾巴可能對幫助它們在陸地遊走起著關鍵作用。這些基於動物和機械模型以及數學分析的結果或能對了解地球上陸地生命的起源 提供線索。在大約3.85億至3.6億年前，生命體首先出現在海洋深部的水中，接著，早期的四足動物開始登陸；但是，這些動物所適應的是水中生活，它們必須找到獨特的方法讓它們能在陸地 上行動，而海岸線所呈現的顆粒狀表面和傾斜的海岸更給其行動增添了挑戰。

為了更多地了解這些動物的這一早期運動，Benjamin McInroe和同事對現代彈塗魚的動作進行了研究，這種魚有時喜歡用其鰭在陸地上"溜達"，並偶爾會用尾巴做騰躍動作。研究人員發現， 在平地上，尾巴對橫向運動的益處甚微。然而，隨著表面坡度增加（如人們沿著河岸可能見到的），尾巴在幫助彈塗魚向前行進的過程中顯然變得更為重要。例如，在坡度為10時，在彈塗魚 完成的所有"步數"中，有大約三分之一用到了尾巴；當坡度升到20時，尾巴使用的比例超過了一半。而在平地上前行時，它們基本上不用尾巴。該團隊還製造了一個能模擬彈塗魚和早期四足 動物不同動作的機械裝置，並通過操縱其肢體來更好地了解魚鰭和魚尾如何協調而將魚體在陸地上向前推動。研究人員證實，在平地上，角度是該機械魚用"鰭"向前移動身體的關鍵；在坡度 較陡時，與彈塗魚的情況相似，機械魚的尾巴成為其橫向運動的主導因子。相同地，機械魚的尾巴可用於錨定身體，使它不會沿著斜坡往回下滑。

由John Nyakatura撰寫的《視角》對這一研究做了更詳細的討論。

8. Science：機械魟登場，由光活化大鼠細胞提供動力

Science, 08 Jul 2016, doi:10.1126/science.aaf4292

研究人員製造出了一種魟魚機械模擬，它是由光敏大鼠心臟細胞提供動力和制導的。鰩魚類包括魟魚，它們以其扁平身體和從其頭部延伸而成的長翼狀鰭而著稱。這些鰭會模仿由鰭前至鰭後 的高能效波浪狀運動來移動，令鰩魚類能優雅地在水中穿行。

受到這種構造的啟發，Sung-Jin Park等人致力於建造一種具有類似性質和功效的微型、軟組織機械。他們製造了模擬魟魚形狀的電荷中性的金質骨架，其外覆蓋著一薄層彈性聚合物。沿著該 機械魟魚的頂部，他們策略性地排列了大鼠的心肌細胞。當受到刺激時，這些心肌細胞會令鰭部向下收縮。刺激這些魚鰭回復至向上運動則需要第二層的心肌細胞；但是研究人員所設計的金 質骨架的形狀儲存著某些向下的能量，它們源自這些心肌細胞最初受到刺激之時，並會在心肌細胞鬆弛時被釋放，令魚鰭抬高。這些心肌細胞通過遺傳工程而會對光做出反應，因此研究人員 能通過光脈衝來控制該機械魚運動。不對稱脈衝可被用來讓該機械魚向左或右轉，不同頻率的光線可被用來控制其運動速度，作者們在一系列的視頻中進行了演示。該方法好到足以指導機械 魚通過一個基本的障礙訓練場。該機械魟魚含有大約20萬個心肌細胞，它的長度為16毫米，重量僅10克。

9. Science：揭示出腦室存在一種基於纖毛的腦脊髓液流動網路

Science, 08 Jul 2016, doi:10.1126/science.aae0450

大腦組織間隙充滿著腦脊髓液（CSF）。在一項新的研究中，來自德國馬克斯-普朗克生物物理化學研究所的Gregor Eichele和同事們研究小鼠、大鼠和豬大腦第三腦室中的腦脊髓液運輸。通 過進行複雜的最新的流體動力學分析，他們揭示出一種複雜的纖毛跳動模式，從而導致一種複雜的腦脊髓液流動高速通路網路。這種流動網路快速地和高效地運輸和分配腦脊髓。

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