Mol Cell：科學家發現不需要E3連接酶的泛素化過程
2016年7月11日訊 /生物谷BIOON/ --癌症包含了超過100種不同的疾病，但所有癌症都是由於細胞和基因脫離了正常的分裂過程，在體內按照自身計劃進行複製所導致。遺傳學和分子生物學的發展為研究人員提供導致癌症發生的基因突變或細胞變化信息之外，也提供了一些信息可以用於癌症預防措施和治療方法的開發。
來自美國Moffitt癌症中心的研究人員最近發現了一種調節蛋白活性的新機制，這種叫做SETDB1的組蛋白甲基轉移酶的活性能夠受到該機制調控，該蛋白在多種癌症類型中都存在表達上調的情況。相關研究結果發表在國際學術期刊Molecular Cell上。
研究人員發現的這種控制蛋白功能的新機制叫做單泛素化。一般情況下蛋白質能夠受到泛素化過程調控，泛素化修飾能夠導致許多不同效應：將許多泛素分子添加到蛋白上可以引導蛋白髮生降解，但是添加單個泛素分子（單泛素化）可以激活蛋白信號途徑或促進其他蛋白髮生泛素化。通常泛素化過程的發生需要三種酶的協同作用：E1活化酶，E2結合酶和E3連接酶。
SETDB1能夠調節DNA的縮合水平和基因表達，當SETDB1處於活躍狀態，其靶基因的表達會受到抑制，由於SETDB1在調節基因表達方面發揮重要作用，因此SETDB1必須受到精準調控確保基因表達得以合理進行。
Moffitt的研究人員進行了分子生物學分析，首次發現SETDB1能夠受到單個泛素分子的修飾，並且泛素化過程由E1和E2兩種分子直接介導，不需要E3連接酶的參與，並且這種單泛素化修飾可以促進SETDB1活性，抑制靶基因表達。
研究人員表示，這項研究首次證明不需要E3泛素連接酶的參與就可以完成單泛素化修飾，同時表明E2結合酶是開發癌症治療新方法的一類非常有吸引力的新靶點。（生物谷Bioon.com）
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原始出處：Researchers find new way to control genes often involved in cancer growth
doi:10.1016/j.molcel.2016.04.022
E3-Independent Constitutive Monoubiquitination Complements Histone Methyltransferase Activity of SETDB1
Lidong Sun1, Jia Fang1
Ubiquitination typically occurs through the sequential action of three enzymes catalyzing ubiquitin activation (E1), conjugation (E2), and ligation (E3) and regulates diverse eukaryotic cellular processes. Although monoubiquitination commonly confers nondegradative activities, mechanisms underlying its temporal and spatial regulation and functional plasticity still remain largely unknown. Here we demonstrate that SETDB1, a major histone H3K9 methyltransferase is monoubiquitinated at the evolutionarily conserved lysine-867 in its SET-Insertion domain. This ubiquitination is directly catalyzed by UBE2E family of E2 enzymes in an E3-independent manner while the conjugated-ubiquitin (Ub) is protected from active deubiquitination. The resulting constitutive lysine-867 monoubiquitination is essential for SETDB1』s enzymatic activity and endogenous retrovirus silencing in murine embryonic stem cells. Furthermore, the canonical hydrophobic patch on the conjugated-Ub is critical for Ub protection and function. Together, our findings highlight an E3-independent mechanism for monoubiquitination and reveal mechanistic details of SETDB1』s enzymatic activity and the functional significance of its SET-Insertion.
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