Nat Biotech：工程化人類結腸組織模型或助力癌症研究

2016年7月13日 訊 /生物谷BIOON/ --遺傳突變是引發癌症的主要原因，而追蹤癌症發病機制中每個基因所扮演的角色或許是抵禦疾病發生的重要工具，癌症每年都會引發160多萬人死亡。

很多年前，科學家們開發了一種正向遺傳學（forward genetics）的方法，即將信息插入到果蠅基因組中來鑒別哪種遺傳改變會誘發疾病發生，然而截止到目前為止，在人類器官中進行相同類型的研究似乎是不可能的，但近日來自康奈爾大學及威爾康奈爾醫學院的研究人員在Nature Biotechnology雜誌上發表了題為「A recellularized human colon model identifies cancer driver genes」的研究論文，文章中，研究者利用了組織工程學的方法對人類組織進行了正向遺傳學的篩查。

研究者Samuel B. Eckert教授說道，你並不能在人類組織中很好地進行試驗，因此擁有一種人類系統似乎是一種相當強大的技術，該系統將可以幫助我們在受控環境下觀察每一種遺傳特性的改變。文章中我們通過剔除來自正常人類結腸組織的細胞開發出了一種人類結腸模型，同時該模型保留了大部分的細胞粘附分子，這樣研究者就可以將結腸鏡檢查的病人樣本和商品化來源的細胞直接注入結腸組織模型中。

研究者Shuler表示，我們真正想要做的就是提供一種微觀環境來使得系統中的基因得以合適表達，隨後利用20世紀90年代開發的將特殊DNA序列插入到基因組中的特殊技術（「睡美人」轉座子（sleeping beauty transposon）），我們就能夠追蹤結腸模型內部所發生的遺傳改變情況，而這同典型的早期結直腸癌（CRC）的發病狀況是基本相一致的。

進一步進行檢測，研究者發現，新型的結腸組織模型能夠複製結直腸癌進展的關鍵特性，研究者共鑒別出了38個驅動疾病的基因，其中包括6個此前認為和CRC進展並無關聯的基因。這種新型的結腸模型可以為研究者們提供集體內部CRC進展的精確模板，其可以給予我們一種基於人類機體的系統來對惡性結腸癌發病的關鍵階段進行特徵的描述。

研究者Nancy Jenkins指出，這種毫米尺度的模型可以提供主要的組織相關性元件，包括複雜的結構、細胞基質的相互作用以及多種類型的分化細胞。未來該技術在滿足癌症研究的需求上或許還有很長一段路要走，當然這種人類結腸模型的建立可以幫助我們鑒別哪些在腫瘤轉移早期階段機體突變的基因，我們希望對腫瘤轉移遺傳特性更好地理解可以幫助開發更為精準的分子靶向療法或者新型的結腸癌療法標誌物。

未來研究者們或將通過更為深入的研究來改善當前的結直腸癌組織模型，並且研究該模型和人類免疫系統的關聯，同時研究者還將利用這種新型模型調查疾病發生的晚期階段，以及細胞從更結腸組織遷移到其它組織中（肝臟）引發的一些疾病。（生物谷Bioon.com）

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doi:10.1038/nbt.3586

PMC:

PMID:

A recellularized human colon model identifies cancer driver genes

Huanhuan Joyce Chen, Zhubo Wei, Jian Sun, Asmita Bhattacharya, David J Savage, Rita Serda, Yuri Mackeyev, Steven A Curley, Pengcheng Bu, Lihua Wang, Shuibing Chen, Leona Cohen-Gould, Emina Huang, Xiling Shen, Steven M Lipkin, Neal G Copeland, Nancy A Jenkins & Michael L Shuler

Refined cancer models are needed to bridge the gaps between cell line, animal and clinical research. Here we describe the engineering of an organotypic colon cancer model by recellularization of a native human matrix that contains cell-populated mucosa and an intact muscularis mucosa layer. This ex vivo system recapitulates the pathophysiological progression from APC-mutant neoplasia to submucosal invasive tumor. We used it to perform a Sleeping Beauty transposon mutagenesis screen to identify genes that cooperate with mutant APC in driving invasive neoplasia. We identified 38 candidate invasion-driver genes, 17 of which, including TCF7L2, TWIST2, MSH2, DCC, EPHB1 and EPHB2 have been previously implicated in colorectal cancer progression. Six invasion-driver genes that have not, to our knowledge, been previously described were validated in vitro using cell proliferation, migration and invasion assays and ex vivo using recellularized human colon. These results demonstrate the utility of our organoid model for studying cancer biology.

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