當前生物3D列印八大重要成果：血管軟骨赫然在列

知識 07-13

多年來，生物醫療3D列印技術一直處在整個3D列印產業中最「高端」的位置，被稱為是3D列印產業高塔上的「明珠」。而該領域的發展，無一不涉及到我們未來生活的方方面面。如今，在世界各地的科學家和行業機構的持續努力下，生物3D列印技術也不斷創造出新的成果！

1. 歐萊雅使用3D列印的人造皮膚來測試化妝品

將此項技術投入商用是令不少觀察者驚訝的，不過這個新聞起碼讓動物保護者們又鬆了一口氣。這是一次化妝品公司和矽谷的合作。歐萊雅美國和生物3D列印公司 Organovo最近宣布，他們共同研發出了非常接近真實人體的皮膚組織，而歐萊雅要用它們來測試產品。 Organovo的技術主要是先建立特定組織的設計架構，然後再用「生物墨水」，其實也就是細胞來列印組織，這項技術還允許組織垂直列印並形成分層。

當前生物3D列印八大重要成果：血管軟骨赫然在列

在和Organovo合作之前，歐萊雅其實已經有使用體外皮膚組織的業務了，但它依然選擇嘗試更新、更有效的技術，而且新技術還有可能降低生物工程的成本。無論如何，歐萊雅的這項舉動倒是會贏得不少動物保護者的好感，據歐萊雅科技孵化器全球副總裁 Guive Balooch對《女裝日報》表示：「很久以前，我們就不用動物做實驗了，而是轉用很多預測模型或是工程皮膚組織來測試。創意讓我們能夠測試更多不同的分子以及有毒成分的副作用，以保證安全和療效。」

化妝品測試的問題一度在中國也比較敏感，因為進口化妝品需要進行動物實驗。不過歐萊雅稱公司已經和中國權威組織展開了合作，以嘗試和改變監管框架，讓中國在化妝品行業的標準並符合國際要求，能夠尋找到代替動物測試的方法。2014年開始，中國已經開始減少動物實驗的依賴，國內生產美容產品的公司可以選擇不同的測試方法，但進口品牌依然要經過動物實驗。3D列印技術也為歐萊雅開拓了更多可能性空間，它可以根據人們的需求定製色彩、形狀等不同產品，比如一個顧客就喜歡星巴克綠，那它可以用模擬皮膚看看這個綠色抹在眼皮上到底好不好看。歐萊雅認為，這項新技術如果能夠讓品牌的更新速度、創新能力和供應鏈都會得到改善，科技就是未來。不過據Wired稱，也有人猜測歐萊雅集團是否在挖掘一個新的市場，可以在燒傷病人等醫療領域有所涉獵。

2. 生物列印筆BioPen問世

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生物3D列印技術總是能讓人拍手叫絕，無論是可以存活幾十天的3D列印大腦皮層組織，還是移植到老鼠身上的3D列印卵巢，往往讓人感覺不可思議。近日，澳大利亞伍倫貢大學的研究人員們更是開發出了一種生物3D列印筆，簡單說就是生物界的3Doodler。這隻筆被稱為 BioPen（生物筆），它的神奇之處在於，醫生可以在手術過程中，直接拿著筆將細胞「畫」在患者受損的骨頭或者軟骨組織上。

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這一切究竟是如何辦到的呢？據了解，BioPen內部裝著含有幹細胞的生物墨水，它們被裹在生物聚合物中，如褐藻膠（一種海藻提取物），外部再由一層水凝膠保護著。這些墨水可以直接擠壓在骨頭上，再通過筆身的UV燈凝固，之後這些幹細胞便會在人體內繁殖，與神經，肌肉，骨細胞分隔開來，最終形成組織。從某種程度上來說，該項研究對於修復軟骨組織手術有著變革性影響，軟骨組織損傷後，往往很難確定究竟要植入何種形狀的人工軟骨，而如今只需用BioPen將受損部位填滿，軟骨組織便可自行恢復。

此外，該項解決方案還可以更進一步地做成定製化模式，加上特定的藥物，促進康復和再生長速度。據了解，目前BioPen的原型是用醫療級塑料和鈦金屬3D列印而成的，重量很輕且利於消毒。迄今為止從3D列印筆BioPen擠出的細胞存活率在97%以上，後期完整的研究報告將發表在 Biofabrication（生物製造）學術期刊上。

3. 蘇黎世聯邦理工學院成功列印人體器官

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由世界著名理工大學蘇黎世聯邦理工學院(ETH Zürich)研發的最新3D生物列印技術來幫助病人把外科移植手術的負面影響降到最低。主要是通過來自病人自身的細胞組織進行培養並3D列印。Marcy Zenobi-Wong教授和她的團隊利用該校健康科學與技術系的軟骨組織工程和再生組織實驗室的3D生物列印技術，並通過生物聚合物和軟骨細胞打造了一隻耳朵和鼻子。該印表機擁有一個支持8根注射器的轉輪，每根注射器都會裝有相應的生物材料。工作人員通過計算機控制印表機，並根據系統操作在機床上一層層列印出一個軟骨鼻子，這大概需要16分鐘。

列印的材料取自患者自身，比如膝蓋或者手指獲取活體組織細胞，然後經過實驗室的培養繁殖，這個過程中會添加一些生物高聚物，最後把這些材料放置到印表機的注射器中進行假體列印。實際上，在人體中移植這些假體後，人類的細胞組織會「吞噬」它，只會呈現出正常的輪廓。在幾個月之後，無法區別植入與正常。需要提醒的是，在3D列印的假肢與身體吻合的地方會留下一些疤痕，因為需要做縫合。

3D生物列印的好處不言而喻，比如在移植之後不會有免疫排斥現象，畢竟都是來自本體的血肉。而且這個假體不像現在的金屬植入，它會與本體融合在一起。這種移植手術對有缺陷的兒童來說特別有利。Zenobi-Wong教授和她的團隊認為，細胞組織需要「對稱」，想要列印某一器官，則應該從具有相同的功能的自體組織中提取列印材料。比如，你需要列印耳朵，應該通過軟骨組織或者另外一直耳朵中提取原料。

4.生物3D列印厚實血管組織問世

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哈佛大學John A. Paulson工程與應用科學學院（SEAS）與哈佛Wyss生物工程研究所組成的一個科學家團隊已經發明了一種方法，可以用人類幹細胞、細胞外基質和內襯血管內皮細胞的循環通道3D列印出厚實的血管化組織構造。最終形成的包含在深層組織內的血管網路能夠使液體、營養物質和細胞生長因子均勻地灌注於整個組織。這項重大突破已經於2016年3月7日發表在了《 Proceedings of the National Academy of Sciences》雜誌上。

到目前為止，科學家們在使用各種細胞類型構建更大的人體組織的道路上遇到的最大障礙是缺少可靠的方法將能夠維持生命的血管網路嵌入組織內部。這也是Lewis及其團隊此次研究成果的重大意義所在。據了解，在其之前工作的基礎上，Lewis她的團隊將可3D列印的組織厚度增加了近10倍，從而為下一步的組織工程與修復開闢了廣闊的道路。該方法將血管管路與活細胞和細胞外基質結合起來，使該結構能夠像活體組織那樣發揮作用。在研究中，Lewis及其研究團隊證明，他們3D生物列印的組織可以維持像活組織結構那樣的功能超過六個星期！

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在研究中，Lewis的團隊展示了他們3D列印足有一厘米厚的組織的過程，該組織包含了人骨髓幹細胞，這些幹細胞被結締組織包圍著。為了展示該組織的功能，科學家們通過支持的血管系統注入了抽骨生長因子，然後在一個月內誘導幹細胞發展為骨細胞。值得一提的是該血管系統內部擁有與真正的血管同樣的內皮細胞。

據了解，Lewis教授全新的3D生物列印方法主要使用一種可自定義的3D列印硅膠模具來容納和扶持列印的組織結構。在這種模具里，研究人員首先列印出血管管路網格，然後再在上面列印含有活體幹細胞的油墨。需要指出的是，這些油墨是可以自我支撐的，其強度足以在該結構尺寸隨著逐層沉積而不斷增長的過程中保持形狀。在這個基礎性血管網格內部的交叉路口，研究人員會列印血管立柱，這些血管網格相互連接，就在整個幹細胞堆積的組織內部形成了一個無所不在的微血管網路。在列印之後，一種由成纖維細胞和細胞外基質組成的液體會填進3D列印組織周圍的開放區域，交聯其整個結構。

最終產生的軟組織充滿了血管，然後研究人員通過該硅膠模具兩端的出入口可以向該組織灌注營養物質，以保證細胞存活。而無所不在的血管系統則通過將細胞生長因子運送至整個組織的所有地方來促進幹細胞的分化。研究人員們稱，如果要實現各種形狀、厚度和成分的組織，可以通過設計3D列印硅膠模具的形狀以及調製擁有不同細胞類型的細胞油墨來實現。

5. 科學家將3D列印卵巢植入小鼠並使其成功受孕

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日前，美國西北大學的科學家們使用一台3d印表機製造了一個人造卵巢，並將其植入一個原有卵巢已經被切除的小鼠，該小鼠後來成功受孕。科學家們在2016年4月2日舉辦的內分泌學年會ENDO 2016上公布了此項研究成果。研究人員們希望能夠利用該技術開發一個卵巢生物假體，並將其植入女性體內以恢復其生育能力。據了解，這項技術有可能會使那些在童年時期罹患癌症，並最終倖存下來的人受益，因為數據統計，這些人在長大後不孕的風險增加了。據估計每250個成年人中，就有一位是童年癌症的倖存者。

研究人員們使用3D印表機列印出了一個生物支架來支持產生激素的細胞和成熟的卵細胞（即卵母細胞）。這種生物支架是用明膠（一種來源於動物膠原蛋白的生物材料）支撐的。科學家們在在製造該支架時採用了生物學原理，該支架既要有足夠的剛性以便於在手術過程中的操作，又要為提供足夠的空間支持卵母細胞生長、血管形成和排卵。在使用人體細胞培養時，研究人員們確定了最佳的支架設計應該縱橫交錯，這樣可以通過多點固定住細胞。該支架是用卵泡借種以生成生物假體的，所謂的卵泡是一個球形的組織，中間是卵母細胞，周圍圍著生成激素的細胞。

為了測試該植入物，研究人員移除了實驗小鼠的卵巢，並用卵巢生物假體取而代之。在此之後，小鼠排卵，生下健康的幼崽，並且能夠養護幼崽。除此之外，被植入卵巢生物假體的小鼠也恢復了發情，或雌性激素周期。為此研究人員提出一個理論，認為類似的植入物可以幫助那些天生或者由於疾病治療造成的卵巢功能缺陷的女性維持激素循環。這些女性往往會經歷生殖激素的製造減少，從而導致青春期出現問題，以及以後的骨骼和血管健康問題。科學家們稱，植入的支架結構支撐了小鼠體內血管的生長，他們沒有使用任何物質以刺激該過程。利用一種靈感來自於人類生物學的製造技術，研究人員開發出了一種可以與人體組織相互作用的支架。這一技術有可能在未來更加複雜的軟組織替換中發揮作用，Laronda說。

6.能替代軟骨的可3D列印生物玻璃

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英國科學家開發出了一種材料，這種材料可以模仿軟骨並有可能刺激它重新生長。軟骨是位於關節和脊椎之間的一種柔軟的締結組織，這種組織受到損傷之後很難修復。來自倫敦帝國學院（Imperial College London）和Milano-Bicocca大學的研究人員們已經開發出一種生物玻璃材料可以模擬真正軟骨組織的減震和承重性。它可以通過特定的配方來表現出不同的特性。科學家們希望能夠用它來開發植入物以取代椎骨之間受損的軟骨盤。

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研究人員還通過讓生物玻璃製品在辦公桌上彈跳展示了其減震特性，這種特性類似於軟骨緩衝我們的骨頭的方式。科學家們相信，它也有可能刺激膝蓋的軟骨細胞生長，這在以前是不可能通過傳統的方式實現的。據了解，生物玻璃是由硅和一種叫做聚己內酯的聚合物組成的。它能夠表現出類似軟骨的屬性，包括柔軟、強韌、耐久而具彈性。它可以通過一種可生物降解的墨水形式生成，使得研究人員可以將其3D列印成某種特定的結構以促進軟骨細胞在關節內的形成和生長——類似於它們在試管中所表現出的那樣。

另外，當受到損傷時，它還顯示出自愈的特性，這一特性使其很適合用作可靠的植入物，而且當它以墨水的形式存在時更容易3D列印。而且，研究團隊已經開發出了一種配方，可以為那些椎間盤受損的患者提供一種替代的治療方案。當脊柱的軟骨退化時，會給患者造成很大的痛苦，當前比較常見的治療方案是融合椎骨，但是這種方法影響到了病人的活動能力。科學家們相信，他們能夠開發出合成的生物玻璃軟骨椎間盤植入物，其具有與真正軟骨相同的力學性能。

研究團隊還開發出了另外一種配方，以改善膝蓋軟骨受損患者的治療。當前，外科醫生能夠做到的只是創建一種疤痕樣組織來修復受損的軟骨，但是大多數患者最終還是要接受關節置換，從而降低了其活動能力。研究人員的目標是使用其生物玻璃「墨水」3D列印出微小的可生物降解支架。這些可生物降解支架將提供一個複製膝關節真正軟骨結構的模板。當這種支架被植入後，生物玻璃的結構、剛度、化學特性會刺激軟骨細胞通過細微的孔隙生長。科學家們的設想是，隨著時間的推移，支架會在人體內安全降解，在原有的位置留下新的軟骨，這種軟骨具有類似原始軟骨的機械性能。

目前，該研究團隊已經獲得了來自英國工程和物理科學研究理事會的資助以幫助他們將研究推進到下一階段。未來他們將在實驗室里對該技術進行一系列測試，並開發出一種手術方法來植入該植入物。他們還將與一些企業夥伴一起開發針對這種材料的3D列印技術。不過這項技術的兩個應用（即膝關節和椎間盤）在到達臨床應用之前仍然有大量的監管障礙需要克服。研究團隊預計這兩種技術要真正進入市場估計還需十年時間。他們已經與Imperial Innovations共同申請了專利，後者是倫敦帝國學院的技術商業化合作夥伴。

7.新加坡開發釋放速率可控的3D列印藥片

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2015年，美國製藥公司Aprecia採用獨特的層壓技術ZipDose開發出了全球首款3D列印藥物，用來治療癲癇的藥片Spritam，從而開啟了製藥業的新篇章。該藥物現已通過了FDA認證在美國正式開售了。現在，新加坡國立大學（NUS）的科學家們在這方面取得了更大的突破—他們同樣3D列印出了劑量可控的藥片，不過釋放速率也可控。比起傳統的批量生產藥片，這種藥片在針對不同患者時能發揮更好的療效。

這的確可以說是一項了不起的成就，因為當前的普通藥片釋放速率都是不可控的，只能維持在一個恆定值，所以患者就必需將一片葯分成幾片分次服用。這不但不方便，還會給藥效跟蹤帶來困難，尤其是對於同時服用多種藥物的情況來說。另外，不同的臨床診斷對藥物釋放速率的要求也不同，而對於患者來說，通常只有一小段的速率是合適的。不過現在，這些問題都被NUS的這種3D列印藥片解決了。據了解，NUS的藥片之所以釋放速率可控是應為他們給藥物披上了一種由表面腐蝕聚合物構成的外殼。這種外殼可以通過3D列印技術做成各種形狀，而這些形狀能夠決定釋放速率，正是關鍵所在。理論上，這種方法可以實現任意的釋放速率。

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另外，與傳統方法相比，這種新技術還有許多其它優點，比如因為使用價格僅2千美元（約合1.3萬人民幣）的3D印表機就能做到，所以成本更低，實現更容易，速度也更快。還有就是它在操作上也十分簡單，只需使用專門的軟體，通過幾個簡單步驟就能生成可3D列印的藥片模板。項目負責人Soh Siow Ling教授表示，這將會徹底改變當前的製藥業，因為長久以來，藥物定製化都因為方法複雜和成本高而難以實現，但他們的新方法卻沒有這些問題。目前，NUS團隊正在探索更多的材料組合，希望能進一步優化藥物的遞送效率。同時，他們也正在尋找合作夥伴，希望能儘快實現這種新技術的商業化。

8.微觀生物3D列印

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英國謝菲爾德大學（University of Sheffield）的科學家們在開發可以在生物環境中安全地使用的蠶絲微型火箭上取得了重大突破。通過使用創新的3D噴墨列印方法，該校的化學和生物工程研究人員在製造微觀蠶絲游泳裝置方面向前邁出了一大步。據了解，這種蠶絲裝置可降解，而且對其所處的生物環境完全無害。這意味著，這些裝置將來可能在被用於人體內部的一些應用當中，比如傳遞藥物和定位癌細胞等。

而且，這一新技術使得研究人員可以使用安全、無毒的材料，即意味著該微型火箭不會對任何活組織或生物環境造成傷害或損害。這是一項重大突破，因為在此之前，這樣的裝置往往成本高昂，而且製造起來非常複雜，它們往往是用聚苯乙烯微球、納米碳管或金屬製成，其表面還必須覆蓋一層催化劑層（例如鉑），以便於能夠成功地遊動，但是這些裝置往往對它們所處的生物環境並不友好。而謝菲爾德大學的科學家們這次3D列印的蠶絲火箭長度僅有300微米，直徑100微米，僅相當於人類的一根頭髮絲的厚度，有趣的是，這種微型蠶絲火箭能夠在其所處的生物液體環境中獲得推動其前進的燃料。

據了解，科學家們發明了新的反應性噴墨列印方法，使用將溶解的蠶絲與一種酶混合在一起的溶液首次製造出了這些微型火箭。這種方法的關鍵在於這種溶液，當這種溶液製成後，科學家們只需將其放入一台3D噴墨印表機，像正常的噴墨列印那樣，逐層沉積墨水創造出一列火箭。然後，科學家再在列印完成的溶液上列印一層甲醇，後者就會觸發反應使前者形成剛性的火箭形狀，這種形狀會將酶固定在一種蠶絲晶格結構中。最後，這種酶會作為催化劑，與外界的燃料分子進行反應產生泡沫來推動火箭向前。　　研究人員們稱，用酶作催化劑和並用蠶絲3D列印成微型火箭，使他們獲得了一種可生物降解、更便宜、製造方法更簡單、更安全的裝置，為人體微型火箭出現在實驗室以外去除了一個主要障礙。

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