J immunol：多發性硬化研究新進展

2016年7月13日 訊 /生物谷BIOON/ --多發性硬化（MS）是中樞神經系統的一類慢性自體免疫疾病，具體表現為大腦或脊髓中的神經元絕緣鞘發生損壞。小鼠的EAE模型是常用的研究人類多發性硬化的動物模型，其中Th1/Th17細胞能夠引發中樞神經細胞發生脫髓鞘反應。因此，利用EAE模型進行研究能夠幫助我們開發對多發性硬化的治療方法。

此前研究發現天然的CD4 T細胞至少能夠分化為四種類型的細胞：Th1，Th2，Th17以及Treg。不同的細胞類型中有細胞因子的相互調節，也有轉錄因子的相互調控，這些活動對於T細胞各亞型的分化具有重要的作用。某一類Th細胞的分化都要受到其他分化方向中產生的細胞因子的抑制。

IL-17細胞被證明在多種自體免疫疾病中具有關鍵的作用，天然T細胞向Th17細胞的分化依賴於TGF-b以及其他一些促炎性細胞因子的影響。此外，TGF-b還能夠促進外周Treg細胞的分化。TGF-b合成之後處於未激活的前提狀態，需要切割並與LAP多肽解聚從而釋放其活性並與細胞表面的受體結合。整合素是細胞表面一類粘性依附分子受體，由a與b兩個亞基組成。到目前為止，一共有24個整合素亞基被發現（18個a以及6個b）。在所有整合素分子中，有五個含有av亞基（avb1、avb3、avb5、avb6、avb8），能夠結合TGF-b分子中LAP多肽上面的特定序列。因此，上述五類整合素分子對於TGF的信號以及Th17的分化可能具有一定的調節作用。事實上，當敲除細胞表面av整合素分子之後，Th17細胞的分化以及EAE疾病的誘導都會受到影響。

Extracellular matrix protein 1（ECM1）是一類85kd的糖基化蛋白，它參與了包括皮膚生理調控、血管生成、腫瘤惡化等多個過程。不過，對於ECM1在免疫反應中的作用目前研究的還很有限，此前研究發現ECM1能夠特異性地由Th2細胞釋放並促進其從淋巴結向外流動。

IL-4能夠促進細胞向Th2方向分化，但同時能夠抑制其它類型的Th分化途徑。由於ECM1是由Th2細胞分泌，那麼有可能ECM1同時也會抑制Th17的分化。針對這一問題，來自中科院上海生命科學院的孫兵課題組進行了深入研究，相關結果發表在最近一期的《Journal of Immunology》雜誌上。

首先，作者檢測了ECM1蛋白對Th1/Th17細胞分化的影響。通過靜脈注射ECM1重組蛋白並誘導EAE的發生，作者發現ECM1的處理能夠顯著降低疾病的嚴重程度，進一步，作者發現處理組小鼠相比對照組小鼠體內Th17細胞的分化受到了明顯的抑制。

由於Th17的分化依賴於TGF-b信號，作者希望了解是否ECM1參與了TGF-b的信號調節過程。通過體外實驗，作者發現ECM1蛋白能夠抑制TGF-b的切割與激活，從而抑制TGF-b的信號轉導。具體地，ECM1能夠與av整合素結合從而抑制DC中TGF-b的信號傳遞。

最後，作者利用過表達ECM1的小鼠進行EAE的誘導，發現其體內IL-17的產生受到了明顯的影響。這間接證明了ECM1對Th17細胞分化的負向調控作用。(生物谷Bioon.com）

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doi: 10.4049/jimmunol.1502457

PMC:

PMID:

Novel Function of Extracellular Matrix Protein 1 in Suppressing Th17 Cell Development in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis

Pan Su, Sheng Chen, Yu Han Zheng, Hai Yan Zhou, Cheng Hua Yan, Fang Yu, Ya Guang Zhang, Lan He, Yuan Zhang, Yanming Wang, Lei Wu, Xiaoai Wu, Bingke Yu, Li Yan Ma, Zhiru Yang, Jianhua Wang, Guixian Zhao, Jinfang Zhu, Zhi-Ying Wu and Bing Sun

Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease of the CNS characterized by demyelination and axonal damage. Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is a well-established animal model for human MS. Although Th17 cells are important for disease induction, Th2 cells are inhibitory in this process. In this article, we report the effect of a Th2 cell product, extracellular matrix protein 1 (ECM1), on the differentiation of Th17 cells and the development of EAE. Our results demonstrated that ECM1 administration from day 1 to day 7 following the EAE induction could ameliorate the Th17 cell responses and EAE development in vivo. Further study of the mechanism revealed that ECM1 could interact with αv integrin on dendritic cells and block the αv integrin-mediated activation of latent TGF-β, resulting in an inhibition of Th17 cell differentiation at an early stage of EAE induction. Furthermore, overexpression of ECM1 in vivo significantly inhibited the Th17 cell response and EAE induction in ECM1 transgenic mice. Overall, our work has identified a novel function of ECM1 in inhibiting Th17 cell differentiation in the EAE model, suggesting that ECM1 may have the potential to be used in clinical applications for understanding the pathogenesis of MS and its diagnosis.

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