氮雜環卡賓催化：「中產」是怎樣煉成的
【氮雜環卡賓是什麼？】
有機小分子催化模擬了生物酶的催化活性，且廉價易得，溫和無毒，因此一直是不對稱催化領域的前沿熱點之一。其中，氮雜環卡賓（NHCs, N-Heterocyclic Carbenes）是一類非常獨特的催化劑，可以「誘降」醛類等化合物，使其「變節」，生成Breslow中間體，由親電性轉變為親核性，從而實現羰基官能團的極性反轉[1]。
Scheme 1. 氮雜環卡賓催化的極性反轉
【Breslow中間體不得不說的秘密】
Breslow中間體的結構本質為烯醇-烯胺。如果把可以參與反應的電子視為分子的財富的話，那麼Breslow中間體就是一位名副其實的「大款」，其「身家」（氧化還原電勢）約為-1.0 V[2]，常常穿梭於各類氧化還原反應，「慷慨解囊」提供電子。在生物體內，這位「大款」一直默默「資助」一種重要物質-乙醯輔酶A的合成。如Scheme 2所示，維生素B1衍生物A可以與丙酮酸生成加合物B，脫除一分子CO2之後即生成Breslow中間體C。C在鐵硫蛋白（pyruvate ferredoxin oxidoreductase）的氧化作用下，「財富」逐漸縮水，先是失去第一個電子變為「中產」（即自由基正離子）D，「身家」僅剩-0.4V左右[2]，緊接著再失去一個電子，淪為「破產」，幸得輔酶A（CoA）施以援手，最終生成乙醯輔酶A（acetyl-CoA）[3]。
Scheme 2. 生物體內乙醯輔酶A的生成（圖片來源：Chem. Rev.,2003,103, 2333-2346）
人類一直以大自然為最好的老師。化學工作者也在乙醯輔酶A的生物合成過程中得到啟發，在氮雜環卡賓催化中嘗試加入不同的氧化劑（如蒽醌，MnO2等），實現了對Breslow中間體「財富」的攫取[4]。然而，目前所揭示的氧化方法可控性較差，多數只能維持「大款」和「破產」兩個極端，而維持Breslow中間體的「中產」狀態（自由基正離子）難度很大。
【Breslow中間體的「中產」之路】
美國科羅拉多州立大學的Tomislav Rovis教授一直致力於新穎氮雜環卡賓催化劑的設計與應用。2014年，該課題組首次成功的捕捉到了「中產」狀態的Breslow中間體（Scheme 3）[5]。研究人員選用溫和的硝基化物為單電子氧化劑，在10 mol%的手性卡賓催化作用下，實現了α,β-不飽和醛的不對稱β-羥基化反應，ee值高達92%。該反應條件溫和，對空氣不敏感。（Enantioselective N-Heterocyclic Carbene-Catalyzed β-Hydroxylation of Enals Using Nitroarenes: An Atom Transfer Reaction That Proceeds via Single Electron Transfer.J. Am. Chem. Soc.,2014,136, 14674-14677）
Scheme 3.氮雜環卡賓催化的不對稱β-羥基化反應（一）（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.,2014,136, 14674-14677）
Scheme 4. Breslow中間體的「中產化」歷程：β-羥基化反應（一）(圖片來源：J. Am. Chem. Soc.,2014,136, 14674-14677）
幾乎同時，新加坡南陽理工大學的Robin Chi教授課題組也發現了「中產」Breslow中間體的身影，藉此實現了硝基烯烴的自身還原偶聯反應（Scheme 5）[6]。作者同樣假設了兩種「自由」的「中產」II和III的存在，並通過EPR（Electron Paramagnetic Resonance，電子順磁共振）予以確認。然而，II和III之間並沒有直接「合作」：II發生去質子化生成自由基中間體IV，而III與另外一分子硝基烯烴發生親核加成反應，生成新的中間體V。IV與V倒是「一見鍾情」，再次發生單電子轉移，得到偶聯產物。（N-Heterocyclic Carbene Organocatalytic Reductive β,β-Coupling Reactions of Nitroalkenes via Radical Intermediates.Org. Lett.,2014,16, 5678-5681）
Scheme 5. Breslow中間體的「中產化」歷程：硝基烯烴的還原偶聯反應（圖片來源：Org. Lett.,2014,16, 5678-5681）
隨後，Chi課題組又設想以MacMillan試劑（一種單電子氧化劑和氮自由基前體）將Breslow中間體「中產化」，實現β-氨基化反應。然而「理想很豐滿，現實很骨感」，作者在實驗中卻只能得到β-羥基化產物。相比Rovis課題組先前的報道[5]，Chi的反應收率和ee值分別高達98%和97%，缺點是對水和空氣極度敏感（Scheme 6）[7]。研究發現，該反應存在兩種Breslow中間體的「中產化」途徑，即MacMillan試劑非硝基N-O的斷裂和氮自由基B1的還原（Scheme 7）。(N Heterocyclic Carbene-Catalyzed Radical Reactions for Highly Enantioselective β Hydroxylation of Enals.J. Am. Chem. Soc.,2015,137, 2416-2419）
Scheme 6. 氮雜環卡賓催化的不對稱β-羥基化反應（二）（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.,2015,137, 2416-2419）
Scheme 7. Breslow中間體的「中產化」歷程：β-羥基化反應（二）（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.,2015,137, 2416-2419）
2015年，Rovis課題組又將「中產」Breslow中間體應用於3,4-二取代手性環戊酮的合成[8]。在先前報道的β-羥基化反應中[5]，作者曾觀察到微量的3,4-二苯基環戊酮，通過優化反應條件，可以得到79%的收率和84%的ee值（Scheme 8）。（Oxidatively Initiated NHC-Catalyzed Enantioselective Synthesis of 3,4-Disubstituted Cyclopentanones from Enals.J. Am. Chem. Soc.,2015,137, 10112-10115）
Scheme 8. 3,4-二苯基環戊酮的不對稱合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.,2015,137, 10112-10115）
該反應的底物範圍拓展研究表明，β-芳基取代的α,β-不飽和醛都可以很好的參與反應，ee值最高為91%；通過調控不同取代醛的比例，可以得到不同取代基的手性環戊酮（Scheme 9）；β-烷基取代的α, β-不飽和醛尚不能參與反應。
Scheme 9. 3,4-不同芳基取代環戊酮的不對稱合成（圖片來源:J. Am. Chem. Soc.,2015,137, 10112-10115）
Rovis教授等在β-羥基化反應的基礎上，提出Breslow中間體I可以與「中產化」的II發生親核加成，新晉「中產」IV卻繼續「遭遇不幸」，再失去一個電子，瀕臨「破產」的邊緣（得到烯醇-醯基銨中間體V）。擁有適當鏈長的V可以發生分子內的aldol反應得到中間體VI，在水分子的參與下生成乙醯乙酸衍生物VII，最後發生脫羧反應，得到手性環戊酮產物（Scheme 10）。
Scheme 10. 3,4-環戊酮的不對稱合成的自由基歷程（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.,2015,137, 10112-10115）
【小結】
中產階級應該是社會中最活躍的一個階層，然而在氮雜環卡賓催化的世界裡，一直是「大款」Breslow烯醇-烯胺中間體和「破產階級」醯基銨正離子的舞台，作為「中產階級」的自由基正離子卻「低調寡言」。直至最近，這個「中產」的身影才被發現，行為獨特，難以捉摸，愈發激起了化學家的研究慾望，這或許也正是Chem Is Try的魅力所在吧~
參考文獻：
[1] Organocatalytic Reactions Enabled by N-Heterocyclic Carbenes.Chem. Rev.,2015,115, 9307-9387.
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.chemrev.5b00060
[2] Electron-Transfer Properties of Active Aldehydes of Thiamin Coenzyme Models, and Mechanism of Formation of the Reactive Intermediates.Chem. Eur. J.,1999,5, 2810-2818.
[3] Pyruvate Ferredoxin Oxidoreductase and Its Radical Intermediate.Chem. Rev.,2003,103, 2333-2346.
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cr020423e?journalCode=chreay&quickLinkVolume=103&quickLinkPage=2333&selectedTab=citation&volume=103
[4] Catalysis with N-Heterocyclic Carbenes under Oxidative Conditions.Chem. Eur. J.,2013,19, 4664-4678.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/chem.201203707/abstract
[5] Enantioselective N-Heterocyclic Carbene-Catalyzed β-Hydroxylation of Enals Using Nitroarenes: An Atom Transfer Reaction That Proceeds via Single Electron Transfer.J. Am. Chem. Soc.,2014,136, 14674-14677.
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja5080739
[6] N-Heterocyclic Carbene Organocatalytic Reductive β,β-Coupling Reactions of Nitroalkenes via Radical Intermediates.Org. Lett.,2014,16, 5678-5681.
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ol5027415?journalCode=orlef7
[7] N Heterocyclic Carbene-Catalyzed Radical Reactions for Highly Enantioselective β Hydroxylation of Enals.J. Am. Chem. Soc.,2015,137, 2416-2419.
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja511371a
[8] Oxidatively Initiated NHC-Catalyzed Enantioselective Synthesis of 3,4-Disubstituted Cyclopentanones from Enals.J. Am. Chem. Soc.,2015,137, 10112-10115.
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.5b06390
（本文由岐黃柚子茶供稿）
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