Science：重大發現！利用MANF的免疫調節性提高視網膜移植成功率

2016年7月2日/生物谷BIOON/--基於細胞替換的再生療法有望治療一系列年齡相關性疾病，但是將這些療法用於在臨床上治療病人的努力卻並不是非常成功，這很大程度上是因為新獲得的替換細胞不能夠有效地整合到受到衰老影響的組織中。在一項新的研究中，來自美國巴克老齡研究所（Buck Institute for Research on Aging）的研究人員利用一種自然發生的進化上古老的修複眼睛的抗炎機制，顯著性地提高小鼠體內的視網膜再生療法的成功率。這些結果可能對包括老年黃斑變性在內的慢性眼睛炎性疾病產生特別巨大的影響。相關研究結果發表在2016年7月1日那期Science期刊上，論文標題為「Immune modulation by MANF promotes tissue repair and regenerative success in the retina」。

研究人員發現一種進化上保守的因子---中腦星形膠質細胞源性神經營養因子（mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor, MANF）---的一種之前未知的免疫調節性質。MANF將促炎性免疫細胞轉化為修復性免疫細胞。在這項研究中，它顯著性地改善果蠅和小鼠視網膜的內源性修復能力。引人注目的是，在將感光細胞（photoreceptor cell）移植到先天性失明的小鼠體內時，如果同時使用MANF作為添加劑的話，那麼它增加感光細胞的整合效率和加快改善視覺功能的恢復。論文共同通信作者、巴克老齡研究所研究員Deepak Lamba博士說，「MANF促進癒合，有助創造一種有助於成功移植的微環境。」 Lamba一直在開發幹細胞技術治療眼睛變性疾病。他說，儘管全世界的科學家們已成功地將視網膜幹細胞移植到小鼠體內，但是這種成功並不能讓上百萬遭受視網膜變性相關的視覺問題折磨的人受益，這是因為只有大約1%的移植細胞在一段時間後存活下來並成功地整合。他說，「我們正希望提高這一數值。」

Lamba和另一名論文通信作者Heinrich Jasper博士說，注意到他們利用MANF保護三種發生感光細胞退化的模式小鼠體內的感光細胞，這項研究提高利用MANF作為這種疾病早期過程的一種治療手段以便阻止更多的癥狀產生的可能性。Jasper說，「我們的希望是在許多種疾病中，MANF將有助於治療炎症。利用免疫調節促進一種健康的針對組織損傷的修復反應而不是一種有害的炎性反應是衰老研究的新前沿。」

促使開展這項研究的初始發現是Jasper實驗室在對果蠅進行遺傳研究時作出的。論文第一作者Joana Neves博士發現MANF是果蠅免疫細胞對其視網膜遭受損傷作出反應時分泌的。MANF隨後在這些免疫細胞中發揮作用，促進它們從促炎性免疫細胞轉化為抗炎性修復細胞，從而促進視網膜修復。基於此，研究人員想確定MANF是否也在哺乳動物體內發揮著類似的作用，為此，他們針對小鼠開展上述研究。

Jasper說，這項研究證實將無脊椎動物和脊椎動物的遺傳研究結合在一起能夠導致快速鑒定出新的具有潛在治療價值的因子。Jasper說，「在果蠅體內的早期研究允許我們鑒定出編碼這種免疫調節物的在多種物種中保守的基因。我們能夠以較低的成本相對快速地開展這項研究，它有助我們制定如今正在小鼠和人細胞中開展的臨床前研究。」（生物谷 Bioon.com）

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Immune modulation by MANF promotes tissue repair and regenerative success in the retina

Joana Neves, Jie Zhu, Pedro Sousa-Victor, Mia Konjikusic, Rebeccah Riley, Shereen Chew, Yanyan Qi, Heinrich Jasper*, Deepak A. Lamba

doi:10.1126/science.aaf3646

PMC:

PMID:

Regenerative therapies are limited by unfavorable environments in aging and diseased tissues. A promising strategy to improve success is to balance inflammatory and anti-inflammatory signals and enhance endogenous tissue repair mechanisms. Here, we identified a conserved immune modulatory mechanism that governs the interaction between damaged retinal cells and immune cells to promote tissue repair. In damaged retina of flies and mice, platelet-derived growth factor (PDGF)–like signaling induced mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor (MANF) in innate immune cells. MANF promoted alternative activation of innate immune cells, enhanced neuroprotection and tissue repair, and improved the success of photoreceptor replacement therapies. Thus, immune modulation is required during tissue repair and regeneration. This approach may improve the efficacy of stem-cell–based regenerative therapies.

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