Cell Stem Cell八大熱點文章

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瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）和美國的科學家們開發出了一種強大的方法，確定人類胚胎幹細胞的特徵以及它們的醫療應用潛力。

生物通報道：《Cell Stem Cell》雜誌是2007年Cell出版社新增兩名新成員之一（另外一個雜誌是Cell Host & Microbe），這一雜誌內容涵蓋了從最基本的細胞和發育機制到醫療軟體臨床應用等整個幹細胞生物學研究內容。這一雜誌特別關注胚胎幹細胞、組織特異性和癌症幹細胞的最新成果。《Cell Stem Cell》自創刊以來就倍受關注，影響因子迅速提升，從0一衝至16.826，又達到了22.387。其中最受關注的文章包括：

Molecular Criteria for Defining the Naive Human Pluripotent State

幹細胞的多能性是將它們用於再生醫學和組織工程學的關鍵。多能性指的是細胞分化為不同細胞類型的能力。這意味著我們要能夠可靠地獲得、培養和維持完全多能性幹細胞。生成處於多能性最早期，即基態（ground）或原始態(na?ve)的人類胚胎幹細胞非常的困難，而在小鼠細胞中則很容易做到這一點。

麻省理工學院Rudolf Jaenisch，Salk研究所Joe Ecker，及瑞士洛桑聯邦理工學院Didier Trono的三大實驗室，現在開發出了一個四步的過程來確定人類胚胎幹細胞的準確標記，將它們與精確的發育時間關聯起來。

幹細胞大牛Cell Stem Cell：四步驗證幹細胞

CRISPR Interference Efficiently Induces Specific and Reversible Gene Silencing in HumaniPSCs

結合21世紀最強大的兩種生物學工具，Gladstone研究所的科學家第一次採用CRISPR-Cas9系統的變種技術，改變了讀取誘導多能幹細胞(iPSCs)基因組的方式。這是在構建遺傳病細胞模型上取得的一個重大技術進步。

研究人員比較了CRISPRi和CRISPR-Cas9沉默控制iPSC多能性的一個特殊基因的狀況。他們發現CRISPRi的效率比CRISPR-Cas9高得多：利用CRISPRi，95%以上細胞中的靶基因被沉默，而採用CRISPR-Cas9的細胞為60-70%。並且CRISPRi沒有造成任何脫靶基因表達改變，像在細胞基因組中非期望的插入或刪除等——這是採用CRISPR-Cas9要考慮的一個問題。

LeukemicStemCellsEvade Chemotherapy by Metabolic Adaptation to an Adipose Tissue Niche

在許多的癌症類型中，肥胖患者比身材苗條的患者結局要差。現在科羅拉多大學癌症中心發表在《細胞幹細胞》（Cell Stem Cell）的一項研究提出了一種引人注目的假說來解釋其原因：研究人員發現白血病幹細胞「躲藏」在脂肪組織中，當遭遇化療挑戰時甚至以支持它們生存的一些方式轉變了這一組織。似乎白血病不僅利用了脂肪組織來作為盜賊洞穴躲避治療，還積極地改變了這一洞穴來滿足它們的喜好。

藏在「盜賊洞穴」中的癌症幹細胞賊王

Genome Editing of Lineage Determinants in Human Pluripotent Stem Cells Reveals Mechanisms of Pancreatic Development and Diabetes

研究人員通過TALEN和CRISPR對hPSC進行基因組編輯，隨後誘導這些細胞定向分化。他們通過這樣的方式系統分析了八種胰腺轉錄因子（PDX1、RFX6、PTF1A、GLIS3、MNX1、NGN3、HES1和ARX）的具體作用。

細菌一直在與病毒或入侵核酸進行鬥爭，為此它們演化出了多種防禦機制，CRISPR/Cas適應性免疫系統就是其中之一。規律成簇的間隔短迴文重複CRISPR與內切酶Cas9的組合，可以在引導RNA的指引下，靶標並切割入侵者的遺傳物質。 2012年研究者們利用這一特點，將CRISPR系統發展成了強大的基因組編輯工具。

這項研究證實，小鼠和人類的胰腺發育有著保守的基因需求。此外，研究人員還揭示了一些與二型糖尿病有關的胰腺發育機制。舉例來說，RFX6參與了胰腺祖細胞的數量調控，胰腺β細胞分化對PDX1有特別的要求，形成葡萄糖響應性β細胞需要NGN3。文章指出，在hPSC中進行系統性基因組編輯，可以幫助人們進一步了解先天性疾病背後的機制。

Genetic Drift Can Compromise Mitochondrial Replacement by Nuclear Transfer in Human Oocytes

來自英國紐卡斯爾大學等機構的研究人員開發出一種更加有效的線粒體替代療法（mitochondrial replacement therapy, MRT），這可能能夠降低將線粒體DNA（mitochondria DNA, mtDNA）疾病傳遞給後代的風險。他們改進了原核轉移技術，增加有活力的受精卵產生的數量，同時降低與核DNA一起轉移到供者卵子中的缺陷性線粒體的數量。

通過調整原核轉移時間，研究人員發現更早地進行原核轉移（在受精大約8小時後）導致體外受精卵更有效地存活。改變某些轉移條件---在卵母細胞去核期間不添加蔗糖和使用凍存的而不是新鮮的病人卵母細胞---導致將近50%的樣品在胚泡中沒有檢測到有缺陷的線粒體。在產生的所有有三個生父母的受精卵中，共有79%的受精卵在核轉移後殘留不到2%發生突變的線粒體。

Age-Related Accumulation of Somatic Mitochondrial DNA Mutations in Adult-Derived Human iPSCs

人們長期以來認為我們的線粒體DNA中的致病性突變是衰老和年齡相關性疾病的一種驅動力，不過一直都缺乏明確的證據。如今，利用這項研究中的證據，科學家知道我們必須篩選iPS細胞中發生的突變，或者在年齡更為年輕時收集人體細胞製造iPS細胞，從而確保它們的線粒體基因是健康的。這種對細胞在自然衰老過程中如何遭受損傷的基本了解可能有助消除發生基因突變的線粒體在退化性疾病中發揮的作用。

研究人員採集了24歲到72歲之間的人群的血液和皮膚樣本。當他們測試樣品尋找線粒體DNA突變時，發現突變的水平很低。但是當他們對iPS細胞系進行測序時，他們發現了更高數量的線粒體DNA突變，尤其是在超過60歲的患者的細胞中。他們還發現，在一個細胞內含有突變的線粒體比例更高。一個細胞內突變的線粒體DNA含量越高，就對細胞功能的損害越大。

Genome Editing in Human PluripotentStemCells: Approaches, Pitfalls, and Solutions

這篇綜述文章簡單回顧了定製設計的核酸酶在hPSCs基因編輯中的應用，集中關注TALENs和 CRISPR/Cas9的實際應用。突出了每種方法的優缺點，並討論了實驗設計的理論和技術方面的考慮。

人類胚胎幹細胞（hESCs）的分離和人類誘導多能幹細胞（hiPSC）重編程的 發現，使幹細胞生物學、體外疾病模型和藥物發現重新復興起來。在一般情況下，基於hPSC的疾病模型非常適合於研究遺傳變異。例如，研究通常將病人來源的 hiPSCs——攜帶有導致疾病的基因突變，與（年齡相仿的）對照組衍生hiPSCs進行比較——通常分化為受影響的細胞類型，如神經細胞或肝細胞。這種 疾病建模策略需要注意，分化的傾向和表型特性的可變性，即使在來自同一供體的hPSCs中。

不過，即使一個給定突變的細胞表型是強大的、高度滲透的，也可能由於無關hPSC細胞系遺傳背景中差異的混淆影響，而發生缺失。為了克服這一障礙， 一種非常強大的方法是，使用定製設計的核酸內切酶，使研究人員能夠對內源性hPSC基因組序列進行精確和可編程的修飾。這種基因組工程戰略，對於研究人類生物學和疾病將是非常有價值的。

3D Chromosome Regulatory Landscape of Human PluripotentCells

Whitehead研究所的研究人員構建出了在人類胚胎干（ES）細胞和成體細胞中構成人類基因組三維（3D）結構，並調控了基因表達的DNA環的圖譜。一些基因和調控元件在這一染色體框架內的定位有可能幫助科學家們更好地指導他們的基因組研究，確立突變與疾病發生髮展之間的關係。

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