TauRx 樂觀解讀LMTX三期臨床失敗

阿爾茨海默病（AD）是現在威脅人類健康的最主要疾病之一，人口老齡化會令AD很快成為最大的疾病負擔，因此也是製藥工業最大的金礦之一。AD的病理起因主要有兩個假說，一個是粉狀蛋白假說、另一個是Tau假說。製藥工業已經花費數十億美元用不同技術降低粉狀蛋白，但目前為止沒有任何可靠的證據顯示清除或抑制粉狀蛋白合成可以逆轉AD，從多個粉狀蛋白抗體到幾個分泌酶抑制劑。禮來是這個領域的主要選手， Solanezumab已經把CEO熬退休了也沒上市。

現在支持粉狀蛋白假說的勢力在減弱，而Tau似乎成為了主角。Tau是40年前發現的蛋白，有些痴呆症和Tau變異相關，但AD病人並未發現Tau變異。但AD病人的Tau被過度磷酸化，導致與其它蛋白聚合造成中樞纖維化。而這種纖維強度和AD疾病嚴重程度正相關，所以Tau成為AD的一個靶點，現在已有Tau疫苗在臨床試驗中。可見Tau並非比粉狀蛋白科學證據更多，只是降低粉狀蛋白現在看來無法有效影響AD才令Tau成為下一個希望。

但是現有知識下最有可能的機理和找到AD新葯沒有任何必然聯繫，AD可能遠遠超過現有技術的能力範圍。在有機化學最初級的時候William Perkin根據奎寧的分子式推測三個分子甲苯氧化脫水可以得到奎寧的原子組成。現在看用這個方法合成奎寧如同痴人說夢，但當時看是最科學的解決辦法。AD治療可能處在類似階段，很多專家指出現在我們對AD的理解不足以開始臨床試驗。不是說沒有可能，而是機會太小即使找到個別有效藥物投入也超過回報。

臨床試驗的亞組分析是廠家尋找安慰的常見辦法。Solanezumab也是兩個三期失敗通過亞組分析找到一線希望並開始了第三個三期，幾個月前又突然改變試驗終點。複雜疾病的進展受多種因素影響，一群病人肯定有惡化快的、也有惡化慢的、也會有個別改善的。如果你想找到病情改善病人的共同特徵你總是能找到，有可能是單獨用藥，也可能都愛看足球，但問題是這是否和用藥有關。這是為什麼臨床試驗要有一級、二級終點。LMTX和標準療法聯用無效，而只有單方有效令人生疑。另外改善的病人多來自東歐試驗中心，也令人不安，這些地區的數據通常不太可靠。當然LMTX確實有可能有效，但已有證據不足以支持上億美元的臨床試驗去驗證。

（生物谷Bioon.com）

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