艾伯維教你如何克服血腦屏障研發新葯

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人類大腦的相同結構可以提供保護、運輸營養和其他必要的物質，同樣使得藥物不能夠進入大腦從而不能達到大腦的預期靶標。

血腦屏障(BBB)是由一個錯綜複雜的細胞系統與腦周圍血管系統組成的。它維持大腦的正常功能，但是它也可以使得發現和開發新的腦部治療藥物更加困難，例如阿爾茲海默症、帕金森疾病和其他腦神經系統疾病。

艾伯維德國研發中心主管Alfred Hahn博士說到「僅僅低於5%的小分子藥物可以穿透血腦屏障，生物藥物幾乎不可能穿透血腦屏障。」他還強調這些數字不能阻止我們的研發，我們相信我們可以開發出有前景的新方法從而允許我們提高這些藥物的開發成功率。

未滿足的領域需要新的方法助推

過去的幾十年，大範圍適應症的新葯發現和研發取得了重大意義的突破，包括心血管疾病和病毒感染性疾病，再到特定類型的癌症。

對於神經系統疾病不能說有重大突破，這個領域正是需要持續不斷的新葯開發，並且急切需要新的治療方法。

接近4700萬患者具有痴獃性疾病和數百萬患者患有帕金森疾病、多發性硬化症和其他CNS疾病。大量潛在的方法正在被發現和湧現出來克服血腦屏障，允許藥物透過血腦屏障而不損傷正常腦功能。

以下列出其中3個比較新的方法：

1. 雙特異性方法

雙特異抗體(Bispecific antibody)是含有兩個不同配體結合位點的免疫球蛋白分子。雙特異性結合兩個抗體可以結合兩個不同的靶標。研究人員正在研究探索使用雙特異性抗體，這些雙特異性抗體不像單一抗體結合一個靶點，他們可以結合兩個抗體，擁有結合兩個分離的靶點的能力。

血腦屏障包含許多轉運通路，雙特異性在這個時候可以發揮巨大優勢作用。

美國艾伯維研發中心生物製藥研究部門Andy Goodearl博士說「 靶向雙可變結構域免疫球蛋白(DVDs)可以證明在傳遞藥物透過血腦屏障方面，因為其中的一個抗體抗原靶向受體調節藥物運輸至腦中，另外一個抗體可以作為治療性抗體，把藥物傳遞到疾病區域。」

兩產品成功上市，證明雙特異性抗體臨床應用的可行性。Trion Pharma的Catumaxomab和Amge的Blinatumomab在臨床試驗中表現優秀，雙特異性抗體是目前最為令人矚目的抗體葯研發方向，全球有80多該項目在研發，25個項目在臨床中。每年都有世界雙特異性抗體大會舉行，主要集中了行業內的雙特異性抗體領域研究公司與一些大型製藥企業的參與。今年是第七屆全球雙特異性抗體大會，將在美國波士頓舉辦，時間是9月28-30日。

2015年WorldBispecific參加公司

歷年參加雙特異性抗體大會的公司

2. 納米粒子就像「計程車」一樣

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艾伯維德國化學製劑研究組高級科學家Anamarija Curic博士在納米顆粒新方法用於藥物傳遞研究小組中是一位比較厲害的科學家。

其實最早報道納米顆粒用於傳遞藥物透過血腦屏障的文章是1995年報道的，當時主要還是處於動物研究階段，最成功的例子可能就是多柔比星納米顆粒，能夠很好的穿透血腦屏障。

納米顆粒是非常微小的粒子，這些粒子在光學顯微鏡下看不見。在大小概念上，納米顆粒一般是1納米到100納米，更形象直觀一點，1個細菌的測量為1000納米，而一個網球為100萬納米。

納米顆粒的作用就是轉運和傳輸，一些科學家正在嘗試把這些技術運用於藥物開發中。

把納米顆粒比作成裝有GPS定位系統的計程車載有他們的乘客大量駛入他們的目的地，行使他們的職責傳遞治療藥物到腦中。Curic博士解釋說我們的責任就是研發納米顆粒可以運載小分子或生物葯作為他們的乘客，緩慢釋放到疾病組織。納米藥物是醫藥研究領域的新熱點，美國、日本、德國等發達國家都斥巨資進行研究。

這個方法的前景以及吸引公司和學術機構的興趣。艾伯維領導的血腦屏障研究工作組包含大量的公共和私人的合作夥伴，以COMPACT著稱，屬於創新藥物研發(IMI)的一部分。納米技術是通過合作來開發的主要研究領域。

儘管納米顆粒透過血腦屏障的藥物處於實驗室研究階段，對於全球大多數葯企巨頭來說這是一塊相當富有挑戰性的領域。艾伯維也不例外，全球藥王修美樂遲早會專利到期，在神經系統領域如果能拔得頭籌對於公司來說是非常成功的一件事。

3. 膠囊包裝

通過電子顯微鏡發現顆粒從細胞排出

在另外一種活性方法，科學使用蛋白膠囊包裝藥物分子形成微小、微容器包合物，通過血腦屏障達到中樞神經系統。

其實蛋白膠囊包裹的藥物與脂質體藥物類似，都屬於包裹型製劑，脂質體作為藥物載體是臨床應用較早，發展最為成熟的一類新型靶向製劑。美國FDA批准上市的脂質體產品有兩性黴素B和阿黴素脂質體。

這些微小包裝可以被認為是一種「特洛伊木馬」，載有一些物質進入腦中，而這些物質之前不能靠自己進入腦中，這些微小包裝可以直接把藥物帶到疾病組織。

這種直接靶向藥物可以允許給予患者更少的劑量，艾伯維正在研究這個令人激動的技術領域，這個項目研究由德國聯邦教育與研究會同其他生物技術公司的贈款共同出資探索。

考慮到大量的患者疾病腦部靶標不一樣，一個尺寸適合所有人的方法是行不通的，追求一些創新方法來穿越血腦屏障給我們帶來巨大機會，這些機會可以成功開發出幫助患者的藥物。

可以想像艾伯維在CNS系統藥物開發上沒有少花精力與頭腦，下一個全球藥王會不會是神經系統的藥物？我們拭目以待！

作者信息

Edison Chen

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