Cell發布大型癌症蛋白質基因組學研究重要成果

2016年07月02日訊 在一項被認為是同類最大型的研究中，來自太平洋西北國家實驗室、約翰霍普金斯大學的科學家們，與美國各地一些研究機構的合作者們一起，檢測了169名卵巢癌患者腫瘤中的蛋白質組，鑒別出了存在於他們腫瘤中的一些關鍵蛋白。

通過整合他們有關蛋白質組的研究發現及已知的腫瘤基因組信息，研究人員報告了重新認識最惡性形式卵巢癌進程的潛力。這項研究工作發布在6月29日的《細胞》（Cell）雜誌上。

研究人員說，他們的成果顯示了結合基因組學和蛋白質組學數據--一種稱作為蛋白質基因組學（proteogenomics）的方法的力量，生成了有關卵巢癌生物學更完整的圖像。

研究的資深作者、太平洋西北國家實驗室生物醫學研究首席科學家Karin Rodland說：「在歷史上，癌症一直被視作是一種基因組疾病。但基因組必須表達自身產生功能結果，這就是蛋白質組學數據所添加的內容，因為是蛋白質完成了基因組的實際工作。」

論文的另一位資深作者、約翰霍普金斯大學醫學院的Daniel W.Chan說：「將我們的數據與臨床結局關聯起來是朝著最終能夠預測患者生存預後邁出的第一步，其有潛力應用於精準醫學及為藥物干預提供新靶標。但就像醫學中的任何事物一樣，臨床驗證將是一個漫長而嚴格的過程。」

作者們說藉助於這些研究發現，研究人員希望能夠更好地確定定義70%罹患最惡性形式卵巢癌--高級別漿液性癌的患者的生物學因子。當前，只有1/6的這類患者在確診後生存5年或更長的時間。

在當前的研究中，太平洋西北國家實驗室和約翰霍普金斯大學研究小組各自研究了169個高級別漿液性癌樣本及來自癌症基因組圖譜（TCGA）的基因組學和臨床數據。

基於腫瘤修復受損DNA的能力（同源重組缺陷），並以包括BRCA1、BRCA2和PTEN在內的一些基因改變（長期與提高癌症風險和嚴重程度相關的突變）為特徵，約翰霍普金斯大學研究小組最初挑選出了122個樣本。

Chan說：「我們選擇檢測這些樣本是因為具有這些基因改變的患者正從一種治療乳腺癌的特異性給藥方案中受益，因此如果我們能夠在卵巢癌基因組和蛋白質組中發現相似的改變，這些患者將有可能從同樣的治療方案中受益。」

太平洋西北國家實驗室研究小組基於患者的總生存時間初步選擇了84個樣本。「我們檢測了最短生存時間患者和最長生存時間患者的數據，希望找到與極短生存時間或『高於平均水平』較長生存時間相關的生物學因子，」Rodland說。

隨後兩個研究小組組合了他們的研究結果。利用基於質譜的蛋白質檢測和堅定技術，研究小組在所有腫瘤中鑒別出了9,600種蛋白，對169個腫瘤樣本共有的3,586種蛋白進行了研究。

儘管許多人都熟悉我們的一些基因在癌症發生中所起的作用，對於患者和研究人員而言這些基因通常只是一個起點。基因被轉錄為RNA，這一遺傳物質生成細胞的工役之馬--蛋白質。蛋白質的活性可以產生巨大的變化，許多蛋白經歷改變會影響它們的作用及與其他蛋白的互作。

詳細地檢測癌症生物學中的蛋白質活性，讓研究人員深入認識了一些特異的分子事件。

遺傳指令何時出錯是癌症，尤其是高級別漿液性癌症的一個特徵。一種形式是出現多個拷貝的某些基因組區域。這些所謂的拷貝數改變可導致蛋白質丰度改變。當研究人員比較一些已知的拷貝數改變區域時，他們發現2、7、20 和22號染色體的某些部分導致了200多種蛋白質的丰度發生改變。更細緻地研究這200種蛋白質揭示出許多參與了細胞運動和免疫系統功能，這兩個過程都與癌症進程相關。

「在基因組之上添加有關蛋白質組的信息，提供了全新的信息維度，使得發現了卵巢癌的新生物學見解，並構建了一個寶貴的資源，科學團體可以利用它來生成有關這一疾病及如何治療它的新假設，」Rodland說。

卵巢癌是最常見的婦科癌症相關死亡原因。在過去的40年里，認識疾病的進展，將有關卵巢癌的新知識轉變為明確的臨床利益經歷了曲折的發展過程。2015年11月26日的Nature雜誌刊登了英國科學作者David Holmes的兩篇文章，在這兩篇文章中Holmes為我們詳細介紹了最常見的婦科癌症--卵巢癌的發病、診斷、治療、鉑類化療耐葯及一些有前景的實驗療法等等相關的內容（兩篇Nature文章：關注卵巢癌 ）。

澳大利亞新南威爾士大學研究人員在美國《腫瘤靶向》雜誌上報告說，相對於正常組織，卵巢癌患者體內提取的癌腫組織中，一種名為Ror2的受體蛋白質的表達水平更高。而先前研究發現，作為Ror2的「姐妹受體」，Ror1受體在癌細胞中的表達水平也較高。同時抑制這兩種受體，能明顯地抑制卵巢癌細胞的分化、轉移和浸潤（最新發現抑制卵巢癌擴散的新方法）。

包括南卡羅來納醫科大學、南加州大學（USC）Keck醫學院在內的一個大型國際團隊開展的一項全基因組關聯研究（GWAS），將卵巢癌的起源更為清晰地顯示出來。相關研究結果發表在2015年6月的Nature Genetics雜誌上（大型GWAS研究解析卵巢癌起源 ）。

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