Cell：利用蛋白質-基因組學描述人高分級漿液性卵巢癌

2016年7月3日/生物谷BIOON/--在一項新的研究中，來自美國西北太平洋國家實驗室（PNNL）和約翰霍普金斯大學（JHU）等機構的研究人員研究了169名卵巢癌患者的腫瘤蛋白質組以便鑒定她們所患腫瘤中存在的關鍵性蛋白。

通過將這些卵巢癌蛋白質組方面的發現與已知的這些腫瘤的基因組數據整合在一起，研究人員報道了對最為惡性的卵巢癌---漿液性卵巢癌（serous ovarian cancer）---的潛在新認識。相關研究結果於2016年6月29日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Integrated Proteogenomic Characterization of Human High-Grade Serous Ovarian Cancer」。

研究人員說，他們的發現說明了將基因組組數據和蛋白質組數據結合在一起---一種被稱作蛋白質-基因組學（proteogenomics）的方法---能夠提供漿液性卵巢癌的更加完整的生物學特徵。

論文共同通信作者、PNNL生物醫學研究部門首席科學家Karin Rodland說，「歷史上，癌症被認為是基因組疾病。但是，基因組不得不在功能結果中有所反映，這就是蛋白質組數據起作用的地方，這是因為實際上是蛋白在發揮基因組的工作。」

論文共同通信作者、美國約翰霍普金斯大學病理學系病理學與腫瘤學教授Daniel W. Chan說，「將我們的數據與臨床結果關聯起來是最終能夠預測反映患者存活結果所邁出的第一步，同時也有可能在開發精準醫療和鑒定藥物介入的新靶標上提供潛在的應用。但是正如醫學上的任何東西一樣，臨床驗證將是一種漫長而又嚴謹的過程。」

在美國國家癌症研究所的領導下，美國科學家們合作構建癌症基因組圖譜（Cancer Genome Atlas, TCGA），其中TCGA的目的就是繪製癌症基因突變圖譜。繪製卵巢癌的基因突變圖譜工作於2011年完成。在當前的這項研究中，PNNL研究小組和JHU研究小組各自研究了169種高分級漿液性卵巢癌組織樣品的一部分，同時也研究了它們的基因組數據和臨床數據。

JHU研究小組起初基於這些腫瘤修復受損DNA的能力而選擇了其中的122種樣品，並且這些樣品中包括BRCA1、BRCA2和 PTEN在內的基因發生突變，其中這些突變長期以來與增加的癌症風險和病情嚴重性相關聯。

Chan說，「我們選擇研究這些樣品的原因在於這些基因發生突變的患者已經正在受益於一種特定的乳腺癌治療方案，因此如果我們能夠在卵巢癌基因組和蛋白質組中發現類似的基因突變的話，那麼這些患者可能也受益於同樣的治療方案。」

PNNL研究小組起初基於患者的總存活期選擇了84種樣品。Rodland說，「我們研究了存活期最短的和存活期最長的患者的蛋白質組數據，希望能夠找出與極短的存活期、好於平均存活期或更長存活期相關聯的生物學因子。」

隨後，在參與美國癌症研究所的另一個項目---臨床蛋白質組腫瘤分析計劃（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium, CPTAC）---時，這兩個研究小組合作開展研究。

利用基於質譜的蛋白測量和鑒定技術，這兩個研究小組鑒定出這169種腫瘤樣品中的9600種蛋白，並且選擇研究了這些樣品中常見的3586種蛋白。

超越基因組

儘管很多人知道我們的基因在癌症產生中發揮著作用，但是基因經常只是一個起始點。基因轉錄為RNA，然後RNA再翻譯為蛋白。這些蛋白的活性存在顯著差異，其中很多蛋白髮生的變化影響它們的功能及其與其他蛋白之間的相互作用。

癌症（特別是高分級漿液性卵巢癌）的特徵是遺傳指令發生差錯。一種情形是基因組的某些區域存在更多拷貝。這些所謂的拷貝數變化能夠導致蛋白丰度變化。在這項新的研究中，當對已知的發生拷貝數變化的基因組區域進行比較時，研究人員發現2號、7號、20號和22號染色體的部分區域導致200多種蛋白的丰度發生變化。他們說，對這些200多種蛋白進行更加仔細的研究揭示出其中的很多蛋白參與細胞運動和免疫系統功能，其中這兩種過程參與癌症惡化。

Rodland說，「將蛋白質組信息與基因組信息結合在一起能夠讓人們獲得對卵巢癌的新認識，同時提供一種有價值的資源以便科學界能夠用來提出關於這種疾病的新假設，以及治療它的手段。」（生物谷 Bioon.com）

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Integrated Proteogenomic Characterization of Human High-Grade Serous Ovarian Cancer

Hui Zhang15, Tao Liu15, Zhen Zhang15, Samuel H. Payne15, Bai Zhang, Jason E. McDermott, Jian-Ying Zhou, Vladislav A. Petyuk, Li Chen, Debjit Ray, Shisheng Sun, Feng Yang, Lijun Chen, Jing Wang, Punit Shah, Seong Won Cha, Paul Aiyetan, Sunghee Woo, Yuan Tian, Marina A. Gritsenko, Therese R. Clauss, Caitlin Choi, Matthew E. Monroe, Stefani Thomas, Song Nie, Chaochao Wu, Ronald J. Moore, Kun-Hsing Yu, David L. Tabb, David Feny?, Vineet Bafna, Yue Wang, Henry Rodriguez, Emily S. Boja, Tara Hiltke, Robert C. Rivers, Lori Sokoll, Heng Zhu, Ie-Ming Shih, Leslie Cope, Akhilesh Pandey, Bing Zhang, Michael P. Snyder, Douglas A. Levine, Richard D. Smith, Daniel W. Chan, Karin D. Rodland1

doi:10.1016/j.cell.2016.05.069

PMC:

PMID:

To provide a detailed analysis of the molecular components and underlying mechanisms associated with ovarian cancer, we performed a comprehensive mass-spectrometry-based proteomic characterization of 174 ovarian tumors previously analyzed by The Cancer Genome Atlas (TCGA), of which 169 were high-grade serous carcinomas (HGSCs). Integrating our proteomic measurements with the genomic data yielded a number of insights into disease, such as how different copy-number alternations influence the proteome, the proteins associated with chromosomal instability, the sets of signaling pathways that diverse genome rearrangements converge on, and the ones most associated with short overall survival. Specific protein acetylations associated with homologous recombination deficiency suggest a potential means for stratifying patients for therapy. In addition to providing a valuable resource, these findings provide a view of how the somatic genome drives the cancer proteome and associations between protein and post-translational modification levels and clinical outcomes in HGSC.

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