Science：新療法利用CAAR-T細胞療法靶向治療自身免疫疾病

在一項對未來治療自體免疫疾病有潛在重大影響的研究中，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的科學家發現了一種可以移除抗體生成細胞的子集的方法，這種方法不會對其餘的免疫系統造成損傷。該團隊研究的自體免疫疾病叫做尋常性天皰瘡（pemphigus vulgaris, PV），在這種情況下，患者的免疫細胞會攻擊橋粒核心糖蛋白-3（desmoglein-3, Dsg3），這種蛋白正常情況下附著在皮膚細胞上。

目前對於自體免疫疾病的治療方法，比如強的松（prednisone）和利妥昔單抗，可以抑制大部分的免疫系統，使患者對很多偶然的感染和癌症失去抵抗力。

賓夕法尼亞大學的研究人員聲稱，他們的新技術可以成功地在模式小鼠上治療自體免疫疾病，沒有明顯的可以傷害健康組織的副作用。這項研究結果已發表在6月30日的《Science》上。

皮膚醫學助理教授Aimee S. Payne博士說：「這種治療策略只針對自體免疫細胞，而不會對其他免疫細胞造成傷害。」

Payne和她的合作夥伴Michael C. Milone博士對一種有前途的抗癌策略進行調整，在這種技術中，T細胞被改造，可以破壞淋巴瘤和白細胞中有害的細胞。

Milone說：「我們的研究使得抗癌技術可以用於治療範圍更加寬泛的疾病，包括自體免疫疾病和移植排斥反應。」

這種新策略的關鍵元素是基於人工的目標識別受體，被稱為嵌合抗原受體（CAR），在經過基因修飾過後進入患者的T細胞。在人體實驗中，研究人員移除了患者的部分T細胞，使用的是類似於透析的方法，然後對T細胞進行基因修飾，將編碼這種CAR導入，這樣新的受體可以在T細胞中表達。這些新的細胞在實驗室環境中增殖，然後再把它們移入患者體內。這些T細胞使用CAR受體結合到目標細胞的分子上，這個結合動作會觸發可以激活T細胞的內部信號，所以它們可以快速地消滅目標。

CAR T細胞概念首次在1980年代提出，主要是作為一種抗癌方法，但是由於技術問題延時了它作為一種成功治療方法。從2011年開始，實驗性的CAR T細胞療法在B細胞白血病和淋巴瘤的治療取得了成功。

產生抗體的B細胞也能夠導致自身免疫疾病。Payne實驗室中的一個博士後研究員Christoph T. Ellebrecht對CAR T細胞技術感興趣，認為它可以治療與B細胞相關的自體免疫疾病。

Milone說：「我們認為可以對這種能夠殺死B細胞的技術進行改造，使其只針對那些產生抗體並引起自體免疫疾病的B細胞。」

一種疾病特異性更強的受體

在這項新研究中，該研究團隊針對尋常性天皰瘡進行研究。這種疾病發生的條件是，患者的抗體攻擊使皮膚細胞在一起的分子。如果不治療，PV會導致皮膚起皰瘡，通常是致命的，但是近幾十年來，可以使用很多免疫抑製藥物來治療這種疾病。

為了治療PV而不引起廣泛的免疫抑制，賓夕法尼亞大學的研究團隊設計了人工的CAR型受體，可以指導T細胞只攻擊產生有害的抗Dsg3抗體。

該團隊開發了一種「嵌合自抗體受體（CAAR）」，CAAR可以顯示出自身抗原Dsg3的片段，這與Payne的實驗室以前所做的研究相同。這種人工受體可以作為針對Dsg3的B細胞的誘餌，使B細胞與起治療作用的T細胞接觸。

通過測試了很多變異體之後，研究團隊最終發現其中一種人工受體可以很好地進行細胞培養，使宿主T細胞可以有效地破壞生成抗體的細胞。這種改造的T細胞在患PV的小鼠身體上取得成功，可以消滅橋粒芯蛋白特定的B細胞，並阻止皮膚起皰瘡以及其他自體免疫的臨床表現。

T細胞療法由於很多因素而非常複雜。但在這些實驗中，賓州大學的科學家們改造的細胞維持了T細胞的效能，儘管有抗Dsg3抗體的出現。此外，沒有跡象表明這種T細胞會引起副作用，即打擊到其他細胞目標。

如今，研究團隊計劃使用狗進行這一療法驗，由於狗也會患上PV，而且經常死於這種疾病。Payne說：「如果我們可以成功地使用這種技術治療患PV的狗，這將是獸醫學的突破，並且有希望為人類天皰瘡的臨床試驗鋪平道路。」

對於賓州大學的科學家來說，使用CAAR T細胞技術治療其他種類的自體免疫疾病剛剛開始。器官移植所產生的免疫排斥，通常需要長期的免疫抑製藥物治療，CAAR T細胞技術有望解決這個問題。

Payne說：「如果你可以確定目標B細胞的標誌物，那麼在原則上，這種方法就是有效的。」

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