精準醫學之抗癌「神葯」不斷出現

作者：孫學軍

來源：科學網

美國波士頓生物技術公司Tesaro最近爆出重大新葯研究消息，抗癌新葯Niraparib的三期臨床實驗結果好得出乎意料，6月30日，該公司股票價格開市後從$37瞬間飆到$77。其實，Tesaro股價之前一年內已經跌了33%。

Niraparib是PARP基因靶向藥物，主要針對BRCA1/2基因突變癌症患者，如卵巢癌和乳腺癌，最新研究數據是來自晚期卵巢癌。晚期卵巢癌第一次化療往往效果理想，但絕大多數都會複發，需要第二次化療。在第一次化療結束後，一般缺乏針對性治療方法和藥物。更為尷尬的是，第二次化療往往不能產生理想效果，因為癌細胞已經經歷一次考驗，掌握了逃避化療藥物的生存技巧。

最新藥物Niraparib是在第一次化療結束後使用，結果神奇的是，有BRCA基因突變的卵巢癌，第一次化療後，如果保持每日口服Niraparib一次，中位「無進展生存時間」是21個月。安慰劑對照組是5.5個月。「無進展生存時間」是指腫瘤疾病患者從接受治療開始，到觀察到疾病進展或任何原因死亡之間這段時間。無進展生存時間是藥物研發臨床試驗常用指標，用以判斷藥物在治療腫瘤方面的療效。從5.5個月延長到21個月，就是這個藥物的治療價值所在。對晚期卵巢癌患者，這是天大的好消息。

Niraparib是PARP抑制劑，是PARP基因靶向藥物，只針對存在BRCA突變癌細胞的患者。PARP和BRCA都是修復DNA突變的基因，隨時對細胞複製過程中出現的基因突變進行修復。由於基因突變的方式不同，它們分別負責自己擅長的突變類型。理論上，PARP和BRCA發生突變都可能會因為修復基因突變不力，導致許多突變基因被保留下來，這些細胞就有變成癌細胞的可能。其主研究比較充分的就是BRCA突變，存在這種基因突變的個體，乳腺癌和卵巢癌發生幾率分別增加6被和39倍。

癌細胞理論上是生存能力超強的細胞，但對細胞來說，發生基因突變並不是都有利於生存，所以BRCA發生突變細胞容易演化出某些生存能力強的細胞，不要忘記，修復突變的基因不只是BRCA，還有PARP。如果這兩個修復基因功能都喪失，細胞基因突變過於嚴重，細胞反而無法獲得生存優勢，走向死亡深淵。最新Niraparib就是基於這樣一種邏輯，既然發生癌變是因為修復基因BRCA突變，如果把另外一種修復基因也滅活，讓發生癌變的細胞降低生存的幾率，不就實現了治療癌症的目的了嗎。這就是美國總統奧巴馬提倡的精準醫學最生動的案例。

阿斯利康的Olaparib就是一種PARP抑制劑，去年已經上市，因此Niraparib將是第二個成功上市的PARP抑制劑。因為利潤豐厚，這一領域也已經成為眾多企業競爭的熱土，許多公司都在開發自己的PARP抑制劑。

目前研究的重點是乳腺癌和卵巢癌，但理論上只要攜帶BRCA突變或別的DNA修復缺陷的癌症，都可以採用這一策略進行治療。

PARP抑制劑雖然取得了成功，但是這一策略畢竟是阻斷了一種重要的修復基因，理論上會導致更多基因突變的發生，或者說有促進其他癌症發生的幾率。雖然現在這方面的研究證據還不多，但提前考慮總比視而不見的好。

這種疾病治療的策略是破壞細胞進化出的自我保護能力，讓發生病變的細胞瘋狂，甚至走向死亡。最近有另外一個研究也取得進展，就是利用Cart的研究策略，將產生抗體的B淋巴細胞摧毀，實現治療某些嚴重自身免疫疾病的目的。

LedermannJA. PARP inhibitors in ovarian cancer. Ann Oncol. 2016 Apr;27 Suppl 1:i40-i44.

JennerZB, Sood AK, Coleman RL. Evaluation of rucaparib and companion diagnostics inthe PARP inhibitor landscape for recurrent ovarian cancer therapy. FutureOncol. 2016 Jun;12(12):1439-56.

ChristophT. Ellebrecht, Vijay G. Bhoj et al. Reengineering chimeric antigen receptor Tcells for targeted therapy of autoimmune disease. Science 30 Jun2016.

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