Nature：揭秘！病毒與宿主免疫系統的精彩「博弈」

2016年7月4日訊 /生物谷BIOON/ --病毒必須避開宿主免疫系統從而成功建立感染，最近科學家們發現病毒可以藉助另外一種工具挫傷宿主防禦。來自費城兒童醫院和賓夕法尼亞大學Perelman醫學院的研究人員找到了病毒關閉宿主免疫系統預警信號的新機制。

該研究由病毒學家Matthew D. Weitzman領導，發表在國際學術期刊Nature上。

該研究小組著重研究病毒感染過程中病毒攜帶DNA與宿主DNA之間的博弈。當病毒將自身DNA導入宿主細胞核內，細胞內的一些蛋白會識別入侵者並向宿主免疫系統發出信號引起免疫應答反應。而病毒則會應對宿主應答，並通過多種方式劫持宿主細胞成分顛覆免疫防禦，促進病毒感染的進一步擴散。

在這項研究中，研究人員發現一種病毒蛋白能夠劫持宿主細胞核內一個重要的信號分子，阻止其向免疫系統發出預警信號。他們深入研究了這種由腺病毒產生的叫做蛋白VII的小蛋白。腺病毒是具有感染多種細胞類型能力的一種常見人類病毒，科學家們已經對腺病毒的一些細胞內生物學過程和關鍵調控因子進行了大量研究。

研究人員發現腺病毒能夠使用蛋白VII將其自身基因組壓縮在病毒顆粒中，類似組蛋白將細胞DNA壓縮包裝成染色質。由於蛋白VII與組蛋白很相似，研究人員就檢測了蛋白VII是否能夠通過模擬組蛋白功能干擾宿主染色質結構，結果發現蛋白VII在體外培養細胞，人類肺組織以及小鼠模型中都能夠改變細胞染色質。

研究人員還進一步分析了病毒如何改變宿主細胞的染色質結構。他們發現當存在蛋白VII，一種叫做HMGB1的蛋白與細胞染色質的結合增強，在正常情況下如果發生損傷或感染，HMGB1會離開細胞激活炎症應答。而蛋白VII會關閉這種預警信號：當蛋白VII與宿主細胞的染色質結合，它會將HMGB1也困在細胞核內，阻止其釋放過程，抑制對免疫細胞的招募。

研究人員將會進一步研究這種新的免疫逃避機制是否也廣泛存在於其他病毒，該研究對於預防和治療一些因病毒感染導致的疾病有重要意義。（生物谷Bioon.com）

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doi: 10.1038/nature18317

A core viral protein binds host nucleosomes to sequester immune danger signals.

Avgousti DC1,2, Herrmann C2,3, Kulej K1,2, Pancholi NJ2,3, Sekulic N4,5, Petrescu J2,6, Molden RC5, Blumenthal D7, Paris AJ8, Reyes ED1,2, Ostapchuk P9, Hearing P9, Seeholzer SH10, Worthen GS11, Black BE4,5, Garcia BA4,5, Weitzman MD

Viral proteins mimic host protein structure and function to redirect cellular processes and subvert innate defenses. Small basic proteins compact and regulate both viral and cellular DNA genomes. Nucleosomes are the repeating units of cellular chromatin and play an important part in innate immune responses. Viral-encoded core basic proteins compact viral genomes, but their impact on host chromatin structure and function remains unexplored. Adenoviruses encode a highly basic protein called protein VII that resembles cellular histones. Although protein VII binds viral DNA and is incorporated with viral genomes into virus particles, it is unknown whether protein VII affects cellular chromatin. Here we show that protein VII alters cellular chromatin, leading us to hypothesize that this has an impact on antiviral responses during adenovirus infection in human cells. We find that protein VII forms complexes with nucleosomes and limits DNA accessibility. We identified post-translational modifications on protein VII that are responsible for chromatin localization. Furthermore, proteomic analysis demonstrated that protein VII is sufficient to alter the protein composition of host chromatin. We found that protein VII is necessary and sufficient for retention in the chromatin of members of the high-mobility-group protein B family (HMGB1, HMGB2 and HMGB3). HMGB1 is actively released in response to inflammatory stimuli and functions as a danger signal to activate immune responses. We showed that protein VII can directly bind HMGB1 in vitro and further demonstrated that protein VII expression in mouse lungs is sufficient to decrease inflammation-induced HMGB1 content and neutrophil recruitment in the bronchoalveolar lavage fluid. Together, our in vitro and in vivo results show that protein VII sequesters HMGB1 and can prevent its release. This study uncovers a viral strategy in which nucleosome binding is exploited to control extracellular immune signalling.

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