Nat Medicine：突破！科學家發現抵禦癌症的新靶點

2016年7月5日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，來自魯汶大學的研究人員鑒別出了一種名為NEAT1的非編碼RNA，其或可作為抵禦癌症的新型潛在靶點，研究者發現，NEAT1在高度分裂細胞的生存中扮演著重要角色，尤其是對於癌細胞而言，該研究刊登於國際雜誌Nature Medicine上，相關研究或為開發靶向作用NEAT1的新型藥物從而有效殺滅癌細胞提供新的思路。

作為一種非編碼RNA，NEAT1並不能翻譯成為大拿比之，然而其卻會促進名為paraspeckles的亞細胞核結構體的形成，paraspeckles是在癌細胞細胞核中發現的一種亞細胞核顆粒，其功能目前並不清楚；儘管在進化上具有高度的保守性，但NEAT1似乎對於正常胚胎髮育並不是必要的，而且缺失NEAT1的小鼠依然健康有活力。

保護基因組

研究者Carmen Adriaens博士指出，p53可以調節細胞核中NEAT1的表達，p53在保護機體抵禦癌症上扮演著重要作用，而且其也被認為是基因組的守護神；當細胞處於壓力之中或受到損傷時，p53就會上調NEAT1的表達，從而導致paraspeckles的形成，這樣就會引發兩種可能性的結果，細胞或許會進入到瞬態細胞周期阻滯中，從而來應對壓力並且修復損傷，如果壓力或損傷水平過高，p53就會指導細胞死亡。

劫持NEAT1

研究者發現，NEAT1/paraspeckles對於高度分裂的癌症起始細胞非常重要，而缺失NEAT1的小鼠往往會被保護免於皮膚癌，而這就意味著癌細胞會攔截NEAT1的生存原則。

Jean-Christophe Marine教授就表示，我們期望NEAT1是一種腫瘤抑制子，因為其可以被p53調節，相反，NEAT1可以幫助癌細胞不斷增長；本文研究結果表明，在將NEAT1/paraspeckles從細胞核移除後，癌細胞會更加快速地死亡，換句話說，NEAT1的缺失會導致癌細胞對化學敏感性的增加及細胞死亡的增加，而這就可以幫助研究者開發一種靶向作用NEAT1的新型藥物來更加有效地殺滅癌細胞。

下一步

由於正常細胞並不會依賴於NEAT1/paraspeckles，因此這些核小體結構或許就是一種很好的潛在靶點，研究者後期將會通過更加深入的研究來更加精確地理解NEAT1如何將生存的功能賦予細胞，而他們的最終目的就是尋找可以有效遏制癌症發展的新措施。（生物谷Bioon.com）

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doi:10.1038/nm.4135

PMC:

PMID:

p53 induces formation of NEAT1 lncRNA-containing paraspeckles that modulate replication stress response and chemosensitivity

Carmen Adriaens, Laura Standaert, Jasmine Barra, Mathilde Latil, Annelien Verfaillie, Peter Kalev, Bram Boeckx, Paul W G Wijnhoven, Enrico Radaelli, William Vermi, Eleonora Leucci, Ga?lle Lapouge, Benjamin Beck, Joost van den Oord, Shinichi Nakagawa, Tetsuro Hirose, Anna A Sablina, Diether Lambrechts, Stein Aerts, Cédric Blanpain & Jean-Christophe Marine

In a search for mediators of the p53 tumor suppressor pathway, which induces pleiotropic and often antagonistic cellular responses, we identified the long noncoding RNA (lncRNA) NEAT1. NEAT1 is an essential architectural component of paraspeckle nuclear bodies, whose pathophysiological relevance remains unclear. Activation of p53, pharmacologically or by oncogene-induced replication stress, stimulated the formation of paraspeckles in mouse and human cells. Silencing Neat1 expression in mice, which prevents paraspeckle formation, sensitized preneoplastic cells to DNA-damage-induced cell death and impaired skin tumorigenesis. We provide mechanistic evidence that NEAT1 promotes ATR signaling in response to replication stress and is thereby engaged in a negative feedback loop that attenuates oncogene-dependent activation of p53. NEAT1 targeting in established human cancer cell lines induced synthetic lethality with genotoxic chemotherapeutics, including PARP inhibitors, and nongenotoxic activation of p53. This study establishes a key genetic link between NEAT1 paraspeckles, p53 biology and tumorigenesis and identifies NEAT1 as a promising target to enhance sensitivity of cancer cells to both chemotherapy and p53 reactivation therapy.

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