美股投資：中國人炒資產重組美國人炒新葯一天暴漲108％的Tesaro是什麼鬼？

知識 07-06

Tesaro(TSRO)第一次聽說這個公司是因為恆瑞醫藥（600276）(SH600276)在去年買了Rolapitant這個治療嘔吐葯的中國開發+銷售權。這個葯口服版本已經在美國等待上市了。恆瑞在中國開發的是注射版本。此前醫藥界人士說過口服不賺錢。

第二次注意到這個公司就是上周的一天漲100%以上。這次股價暴漲是旗下的Niraparib，PARP基因靶向藥物在3期臨床出了逆天的好數據。

醫藥圈比較火的一條信息就是Tesaro公布了Niraparib 的晚期卵巢癌的三期臨床數據：對有 BRCA 基因突變的晚期卵巢癌患者，每日口服 Niraparib 一次，中位無進展生存時間是 21 個月，對照組的病人只有 5.5 個月，受這一消息影響，股價暴漲108%。

這公司主要在研產品就這2個還有就是準備開始研究的TSR-011好像是一種單抗？剩下還有一推臨床前和前期研究。

說到BRCA 基因，真正讓很多普通大眾了解的應該是被測序公司和券商研報廣為宣傳的好萊塢女星2013年安吉麗娜.朱莉通過基因檢測發現自己攜帶BRCA基因突變而切除雙側乳腺。

美股投資：中國人炒資產重組美國人炒新葯一天暴漲108％的Tesaro是什麼鬼？

BRCA1/2基因突變與腫瘤：

BRCA1、和BRCA2基因的全稱分別是breast cancer 1, early onset和breast cancer2，early onset。其中BRCA1基因位於人類第17號染色體長臂上(17q21)，有24個外顯子；BRCA2基因位於人類第13號染色體長臂上(13q12.3)，有27個外顯子。 BRCA1基因有7224 個鹼基，BRCA2基因有11386個鹼基，二者總共有18610個鹼基(其中全部外顯子合計15912個)。

BRCA1和BRCA2主要是參與維持基因組穩定，參與雙鏈DNA修復的同源重組途徑。BRCA1可以通過結合RAD51、P53、MSH2等對DNA損傷進行修復。BRCA2蛋白含有70氨基酸序的幾個區域為BRC功能域，這些功能域可以結合RAD51對DNA損傷進行修復。

BRCA1：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/672

BRCA2 ：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/675

如果BRCA1/2基因的特定位點發生突變，正常修復DNA的功能會受到限制，從而細胞更容易積累有害的DNA損傷，最終導致癌症的發生。

BRCA1/2突變會明顯地提高女性患乳腺癌、卵巢癌的風險。有BRCA1基因突變者，患乳腺癌和卵巢癌的風險分別是50%-85%和15%-45%，有BRCA2基因突變者，患乳腺癌和卵巢癌的風險分別是50%-85%和10%-20%。

已經發現BRCA1有1800 多種罕見的變異， BRCA2有2000 種罕見的變異，突變方式有錯義突變、無義突變、缺失、插入等，最常見的突變為無義和缺失，形成截短蛋白，使BRCA基因功能缺失。

BRCA1/2基因檢測：

正是因為BRCA1/2基因變異與乳腺癌、卵巢癌高度相關，攜帶BRCA1/2突變基因組與未攜帶突變基因組的同側和對側乳腺癌複發風險差異顯著。而且BRCA1/2基因突變導致的乳腺癌有家族聚集的傾向，父母雙親中，如果其中一方攜帶基因突變，該突變遺傳給後代的概率是50%，所以對於BRCA基因突變檢測尤為重要。但是BRCA1/2具有各種不同類型的突變，且突變位點遍布整個基因全長，常規的覆蓋少數位點的檢測方法不能完整的揭示基因突變風險。隨著基因檢測技術的成熟，可以通過一代測序或者二代測序方法測定BRCA變異類型，這其中比較出名的就是Myriad Genetics和Life Technologies。

Myriad Genetics成立於1991年，於1995年在納斯達克上市，自Myriad分離出乳腺癌易感基因BRCA1/2，迅速成為了分子診斷新領域的世界領導者，幾乎壟斷了基於美國BRCA1/2基因檢測的乳腺癌診斷市場。安吉麗娜.朱莉的BRCA1/2基因檢測正是Myriad的乳腺癌檢測產品。

2014年12月19日，FDA在批准全球第一個PARP抑制劑Olaparib(Lynparza)用於晚期卵巢癌患者，或者懷疑BRCA突變的晚期卵巢癌同時，批准了Myriad Genetics伴侶檢測試劑盒BRACAnalysis CDx，用於篩選可接受Olaparib治療的晚期卵巢癌患者。(之前也是沒有通過FDA，只能用於科研，根據FDA草案，只能用於科研的產品的製造商必須負責確保此類產品不用於患者的治療決策，但這很難執行，因為製造商可能無法監控他們的客戶如何使用這些類型的產品，另外一方面製造商可能對客戶在患者上使用產品故意視而不見)。

BRACAnalysis CDx通過PCR和Sanger測序檢測SNP及小片段的插入和缺失，用多重PCR檢測BRCA1和BRCA2基因大片段缺失和拷貝數變異。

鏈接：https://www.myriad.com/products-services/compan…

二代測序檢測的一個例子則是在2013年Life Technologies公司於推出Ion AmpliSeq BRCA 1 & BRCA 2 panel，基於油包水PCR和Ion Torrent二代測序平台，對BRCA1/2基因全長進行測序，測序的平均深度在1000X以上就可以測到比較罕見的SNP。Ion AmpliSeq BRCA 1 & BRCA 2 panel目前還沒有通過FDA，僅用於科研(但實際呢，呵呵)。

鏈接：https://www.ampliseq.com/panels/search.action?s…

國內目前有N多公司提供BRCA基因檢測服務，從PCR及一代測序到二代測序都有，比如安諾優達、達安基因（002030）等，但還沒有任何BRCA基因檢測產品通過CFDA。其中一個原因是中國人BRCA基因突變類型和歐美人種有一定差異。但同時又缺乏針對中國人群中BRCA1/2基因突變情況的大規模流行病學調查，對於一些BRCA1/2基因的突變情況的臨床意義不是很清楚。國內提供BRCA1/2基因檢測的公司主要參考歐美國家人群的BRCA1/2基因突變情況(參考BIC、CLINVAR、UMD、HGMD等資料庫)，而歐美國家人群中發現的BRCA1/2基因突變熱點並不適合國人。

PARP抑制劑

PARP全稱poly(ADP-ribose) polymerase，和BRCA功能類似，能夠識別DNA單鏈斷點，啟動DNA修復。

正常細胞主要有BRCA 和PARP兩條DNA損傷修復途徑，而對於有BRCA突變的癌細胞來說，因為BRCA突變而失活，完全依賴PARP途徑。PARP抑制劑通過抑制PARP活性，阻斷癌細胞修復 DNA 的能力，最終癌細胞死亡細胞死亡，而正常細胞則通過BRCA途徑存活下來，這就是 PARP 抑制劑，選擇性殺死 BRCA 突變癌細胞的原因。

美股投資：中國人炒資產重組美國人炒新葯一天暴漲108％的Tesaro是什麼鬼？

PARP抑制劑最初作為化療藥物增敏劑進行研究，但發現化療藥物聯合PARP抑制劑的毒性非常大，因此而作為輔助用藥而失敗。後來發現單獨使用PARP抑制劑可以抑制DNA修復缺陷型癌細胞，特別是BRCA1/2突變型癌細胞，PARP抑制劑研發升溫。但後來的賽諾菲的iniparib的晚期三陰性乳腺癌III期臨床的失敗，阿斯利康的olaparib三陰性乳腺癌及卵巢癌的雙雙失敗後，PARP抑制劑研發走入低谷，輝瑞將rucaparib賣給了Clovis Oncology，默沙東把niraparib賣給Tesaro。後來阿斯利康重啟 olaparib卵巢癌的III期臨床試驗獲得成功，最終於2014年12月19日，Olaparib(Lynparza)獲得FDA批准稱為全球第一個PARP抑制劑，用於晚期卵巢癌患者，或者懷疑BRCA突變的晚期卵巢癌。

目前全球在研的PARP抑制劑如下：

艾伯維的 veliparib進入III期臨床，Clovis Oncology的rucaparib去年4月獲FDA突破性藥物資格，成為首個獲得突破性藥物的PARP抑制劑，Tesaro的niraparib在III期臨床。另外還有梯瓦製藥的CEP-9722。拜瑪林去年8月把 3期臨床的talazoparib轉讓給麥迪韋遜醫療，2013年11月德國默克1.7億歐元收購百濟神州的PARP抑制劑BeiGene-290，目前已經進入I期臨床

國內已經有多家公司仿製Olaparib(Lynparza)：

美股投資：中國人炒資產重組美國人炒新葯一天暴漲108％的Tesaro是什麼鬼？