Nature子刊：癌症預後良好的指示分子也具有「黑暗面」

圖片來源：medicalxpress.com

2016年7月7日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，來自曼徹斯特大學的研究人員通過研究發現，過去20年里一直被認為作為腫瘤預後良好的指標分子或許也有其陰暗的一面。這種名為p21WAF1/Cip1（簡稱為p21）的分子通常和主要的腫瘤抑制分子p53直接相關，從傳統意義上來講，其可以給醫生們一種提示來指示患者癌症預後良好，即p21的存在就表明，p53腫瘤抑制子會導致侵入性較小的腫瘤出現。

本文研究中，研究者發現，在p53缺失的腫瘤中，p21可以明顯增加腫瘤生長並且擴散到全身的能力，研究者Paul Townsend說道，很多年前人們認為，多曬太陽是保持健康的一種方式，然而後來我們就意識到過多地暴露於太陽光中或許會帶來一定的健康副作用。而p21蛋白也具有類似的效應，當野生型p53的活性缺失時，p21的過度產生或許並不件好事兒。

該研究結果是研究人員對p21進行長達5年的研究得出的結果，此前研究者們基於對p21的理解，希望以其為基礎開發抑制腫瘤的新療法，但隨後研究者們就發現，在p53缺失的腫瘤中，p21水平的增加實際上和腫瘤的惡性行為發生直接相關，於是科學家們就猜測，在腫瘤發生過程中p21分子到底扮演著什麼樣的角色？

實際上，p21可以通過降解DNA的複製「機器」並且誘發所謂的複製壓力來發揮作用，上述過程往往會促使細胞基因組變得不穩定，而這就是癌症形成的一個主要標誌。本文研究為後期研究者開發可以反擊p21的新型療法提供了新的思路。

最後研究者Townsend說道，如今我們就知道，當失去p53的控制時，p21就會成為一種誘發惡性腫瘤細胞複製危險信號的因素，本文的研究結果為我們後期開發治療癌症的新型療法或將提供一定研究基礎和數據。（生物谷Bioon.com）

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doi:10.1038/ncb3378

PMC:

PMID:

Chronic p53-independent p21 expression causes genomic instability by deregulating replication licensing

Panagiotis Galanos, Konstantinos Vougas, David Walter, Alexander Polyzos, Apolinar Maya-Mendoza, Emma J. Haagensen, Antonis Kokkalis, Fani-Marlen Roumelioti, Sarantis Gagos, Maria Tzetis, Bego?a Canovas, Ana Igea, Akshay K. Ahuja, Ralph Zellweger, Sofia Havaki, Emanuel Kanavakis, Dimitris Kletsas, Igor B. Roninson, Spiros D. Garbis, Massimo Lopes, Angel Nebreda, Dimitris Thanos, J. Julian Blow, Paul Townsend, Claus Storgaard S?rensen et al.

The cyclin-dependent kinase inhibitor p21WAF1/CIP1 (p21) is a cell-cycle checkpoint effector and inducer of senescence, regulated by p53. Yet, evidence suggests that p21 could also be oncogenic, through a mechanism that has so far remained obscure. We report that a subset of atypical cancerous cells strongly expressing p21 showed proliferation features. This occurred predominantly in p53-mutant human cancers, suggesting p53-independent upregulation of p21 selectively in more aggressive tumour cells. Multifaceted phenotypic and genomic analyses of p21-inducible, p53-null, cancerous and near-normal cellular models showed that after an initial senescence-like phase, a subpopulation of p21-expressing proliferating cells emerged, featuring increased genomic instability, aggressiveness and chemoresistance. Mechanistically, sustained p21 accumulation inhibited mainly the CRL4–CDT2 ubiquitin ligase, leading to deregulated origin licensing and replication stress. Collectively, our data reveal the tumour-promoting ability of p21 through deregulation of DNA replication licensing machinery—an unorthodox role to be considered in cancer treatment, since p21 responds to various stimuli including some chemotherapy drugs.

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