生物葯「關口」

作者：梁嘉琳 鄭淯心

輝瑞、羅氏、禮來、阿斯利康、安進……無論是哪家跨國葯企笑到最後，單抗藥這些抗癌「智能炸彈」，都將在中國的生物葯時代，炸出一個個大新聞。

像一顆「精確制導炸彈」，在擊穿癌細胞的同時，也擊向跨國巨頭在中國生物葯市場形成的包圍圈。這顆炸彈的名字叫——單克隆抗體生物葯（簡稱「單抗藥」）。現在，全球最大的以研發為基礎的生物製藥公司之一——輝瑞，也正將舵輪向此扭轉。

6月28日，輝瑞在杭州經濟開發區建立的全球生物技術中心正式破土動工。這個斥資約3.5億美元的技術中心成為輝瑞近八年來最大的海外投資項目，也是繼美國和愛爾蘭之後，輝瑞在全球第三個生物技術中心。

6月28日，輝瑞全球生物技術中心開工奠基典禮

「作為全球製藥領域重要的市場方向，目前在全球範圍內銷售增長最快的藥物中，70%以上是生物葯。」GE醫療生命科學事業部全球總裁兼首席執行官Kieran Murphy說。

癌症風險高發，各國政策扶持，跨國葯企加緊布局。美國最大的醫藥諮詢和市場調研公司 IMS Health統計顯示，截至2014年，全球生物製藥市場規模已經高達2140億元美金。以單抗藥的代表的生物葯，也從新葯研發新寵，邁向醫藥銷售舞台的正中央。連即將卸任美國總統的奧巴馬也說，自己可能會轉型風險投資家，而圍繞「生物醫學」這個話題，他可以坐下來和大眾交談數個小時。

「中國企業研發和銷售生物葯的能力，在這十年得到了快速的發展，輝瑞此舉預計是想要在中國市場上搶佔先機。」中國科學院某黃姓教授分析稱。

抗癌「智能炸彈」入華

事實上，早在2000年，輝瑞就把單抗藥視為抗癌利器。這一年，輝瑞上市了首個 ADC 抗體偶聯藥物「吉妥單抗」，用於治療粒細胞白血病。從1992年到2014年，羅氏、強生禮來等跨國葯企，先後刷新了單抗藥細分品類的記錄，從預防器官移植的免疫排斥到治療黑色素瘤，從治療缺血性心肌病到攻克多種癌症……

輝瑞所生產的「吉妥單抗」屬於ADC抗體偶聯藥物，是為了解決抗體葯殺傷癌細胞的兩難處境。傳統抗體藥物雖然可以「精準打靶」，但因為分子量大，對實體瘤的治療效果不佳。而小分子化學藥物雖然對癌細胞的殺傷力大，但也容易「誤殺」正常細胞。而輝瑞的生物藥科學家研發出一款新型單抗藥，既能夠降低藥物的毒副作用，又能增強藥物療效，以及對實體瘤的穿透性。這類葯被稱為「智能炸彈」（smart bomb）。

從1980年代以來，越來越多的單抗藥，得到了臨床醫學和藥品市場的檢驗。根據火石創造發布的《單抗藥物全球地圖》，截至2015年，全球單抗藥物的市場銷售額達到了980億美元。

在全球藥物銷售排行榜上，前十名有7個是生物葯，其中6個是單抗。據不完全統計，2015年的銷售排行榜排行前8個都是單抗。

中國正成為全球生物葯增速最快的市場之一。火石創造數據顯示，中國國內單抗藥物銷售額約為72億元人民幣，同比約佔全球抗藥市場的1.13%。初步預計，2017年至2020年，中國的單抗藥物市場會迎來爆發期，至2020年，國內單抗藥市場規模預計將超過500億元人民幣。

為確定全球生物技術中心在華地理定位，輝瑞費盡心思。「我們此前也考察了很多地方，但杭州和開發區在投資創業、扶持生物醫藥產業上的重視，以及相應的配套服務，都非常吸引我們。」輝瑞中國總裁吳曉濱表示。

據杭州本地媒體報道，在下沙開發區，一條生物醫藥企業發展的「綠色通道」已經開通：設立企業固定聯繫人，提供管家式服務；市民中心一站式服務窗口，讓政府多跑腿、企業少跑腿；針對轄區內聚集的醫療器械企業，利用浙江省醫療器械檢驗院在開發區的在地優勢，實現「家門口」送樣檢測審批……「接下來，開發區還計劃建設藥品安全性評價中心等公共研發機構，解決醫藥企業最頭痛的藥品審批難、審批慢等問題。」下沙開發區相關負責人說。

下沙招引生物葯企業的不遺餘力，折射出中國各地政府對生物葯產業的扶持力度。在華東地區，上海張江葯谷被評為國家級生物醫藥專業孵化器，吸引了超過60家高校、科研院所，300多家生物醫藥企業，近20家跨國企業研發中心。在華中地區，武漢建立了國家生物產業基地（光谷生物城），輝瑞、國葯集團、拜耳等大集團落戶。

截至2014年4月，全國共成立以生物醫藥產業為重點產業的國家級經濟技術開發區103家，高新區75家。長三角地區、環渤海地區和東北地區成為我國生物醫藥產業園區分布最為集中的區域，分別擁有生物醫藥產業園區31家、28家和23家，佔比超過50%。

葯與癌症的賽跑

早在2009 年，為加快把生物產業培育成為高技術領域的支柱產業和國家的戰略性新興產業，中國國務院辦公廳發布文件，將生物醫藥和生物製藥領域作為重點發展的領域，要求加速生物產業規模化、集聚化和國際化發展。

七年過去了。湯森路透資料顯示，中國生物葯研發數量目前僅次於美國，位居世界第二，但從生物類似葯層面來看，中國穩居第一。僅就國家重大新葯創新科技重大專項中提到的靶向及免疫治療（PD-1等），國內已成功報批的葯企就有7家——君實、恆瑞、百濟神州、嘉和、信達、思路迪、譽衡。

政策制訂者、藥物科學家正在與時間賽跑。國家衛計委在「十三五」新葯重大專項中提出，腫瘤免疫治療是生物葯的重點研發方向。縱觀全球，生物葯的爆發期尚未來臨。湯森路透的周峰博士透露，在研生物葯上升趨勢明顯，目前85%的抗體藥物處於臨床階段。

然而，癌症不會等人。2016年初，一篇論文引發了腫瘤學術界的轟動。中國醫學科學院腫瘤醫院、國家癌症中心赫捷院士，全國腫瘤登記中心主任陳萬青教授等學者的研究成果顯示，在中國，癌症已成為疾病死因之首，發病率和死亡率還在攀升，「相當於平均每天新發12000例癌症」，「相當於平均每天7500人死於癌症」。

據浙江本地媒體披露，輝瑞全球生物技術中心計劃引進輝瑞研發的兩個單克隆抗體生物類似葯（簡稱「單抗藥類似葯」），用於治療乳腺癌、結直腸癌和肺癌。而上述論文顯示，肺癌是發病率最高的腫瘤，也是癌症死因之首；乳腺癌是女性最常見的腫瘤，占所有女性癌的15%；結直腸癌的排名則進入前五名。

作為生物葯領域的一枚新星，單抗藥物在臨床治療上主要應用在抗排異、過敏；免疫類疾病；腫瘤治療三大領域。這其中，潛力最大的，恰恰是在腫瘤治療領域的取得的突破。

「落戶於杭州的全球生物技術中心，初期將主要關注癌症的領域。」輝瑞中國書面回復道，如果未來中心建設一切順利，將有效幫助推動中國建立具有活力的醫藥產業。

位於杭州的全球生物技術中心仍需等到2018年才能竣工。在此之前，輝瑞必須爭分奪秒，與中國相關註冊審批部門緊密配合，爭取儘快將該中心生產的生物類似葯投入市場。

這時候，GE醫療創新的模塊化生物製藥廠房解決方案幫了大忙，所有核心廠房的建設、裝修、設備在德國建設完畢後，通過集裝箱運到杭州下沙開發區進行組裝。

這種「工廠製造、現場組裝」的建築產業化做法，能為該中心將節省25%-50%的建造成本，建造速度將從常規的大約三年縮短至18個月。這一名為「KUBioTM」的模塊化生物製藥解決方案和一次性生產技術，有助於加快產品上市速度並提高生產製造的靈活性。

在輝瑞項目之前，「KUBioTM」模式已在武漢生物谷落地，幫助喜康生物建成全球首個符合國際標準的模塊化大分子藥物工廠。該廠房及生產線建設過程僅用了約一年時間，這樣的速度明顯高於全球製藥生產線建設領域比較標準的三年發展規划水平。

中國市場「窗口期」

輝瑞在華研發布局的切入口，並非創新葯，而是類似葯。輝瑞中國方面披露，首期計劃引入用於腫瘤治療的生物類似葯，年產值有望達到26億至47億元。今後，輝瑞還將增加投資6億至8億美元，新引進創新單抗生物葯和疫苗類產品。

黃教授說，國內生物葯研發情況，基本處於仿製階段。國際上幾個抗腫瘤單抗藥的情況都處於快要過期的情況，類似於美羅華赫賽丁等，國內紛紛在仿製。仿製有兩種類型，一種是完全的仿製葯，一種是輝瑞在華布局的類似物——創新型仿製葯。在抗體藥物研發，國內剛剛能跟上仿製的步驟，真正要達到源頭創新概念性的創新還有一定的距離。

一位中國本土上市葯企的研發副總裁提到，進口生物葯還是太貴了，比如美羅華或赫賽丁，服用一個療程要花費大概20萬人民幣，能承受這個價錢的患者不多，而且醫保無法覆蓋這種高端藥物。因此，國內葯企紛紛布局生產成本更低的生物仿製葯。2012年，輝瑞與浙江海正葯業宣布成立合資公司，正是面向中國和全球市場開發、生產和推廣包括「品牌仿製葯」在內的專利到期藥物。

中國葯企還很難跟輝瑞等跨國葯企形成正面交鋒。火石創造數據顯示，2010-2014年，國內中大型葯企在研發方面的平均投入比大約在1.24%-1.26%，部分領先企業可以達到5%左右，與國際頂尖葯企平均17%的研發投入，還有很大的差距。在整個「十二五」期間，國內的生物醫藥行業凸顯出創新能力弱、仿製葯的重複申報量大等問題。

即便如此，輝瑞仍要面對在華布局的其他跨國葯企強有力的競爭。上述研發副總裁透露，他1984年赴美考察時，羅氏就在研發單抗藥，起步早於輝瑞。

32年來，輝瑞依然很難匹敵羅氏。1992年至今，在已獲批上市的62款抗體藥物中，輝瑞僅佔2款，禮來佔了4款，強生佔了7款。至於羅氏，佔了12款。

羅氏正主導著單抗藥物的格局，與競爭對手拉開了差距。2014-2015年，中國銷售量前5名單抗藥中，羅氏佔了3席，其2015年銷售額總計36.1億元人民幣，是Abbive、強生/沙默東等兩款藥物的銷售額總和的7倍之多。

2016年，美國《製藥經理人》雜誌（Pharmaceutical Executive）近期發布的「全球製藥50強榜單」，輝瑞在處方葯銷售分榜單中，排名全球第一。 然而，在中國尤其是生物葯領域，輝瑞就沒那麼幸運了。根據IMS Health的統計，目前中國生物葯銷售額排名前10的企業中，諾和諾德、羅氏分別位居第一位、第二位——輝瑞跌出了前10名以外。

在輝瑞全球生物技術中心落地杭州之前，生物葯的跨國巨頭紛紛在華布局。2004年，羅氏製藥在中國建立第五個全球研發中心。2007年，阿斯利康在上海張江高科技園區落戶創新中心，初期首先集中於癌症領域。2014年，安進公司啟動了位於上海科技大學校區的安進亞洲研發中心，成為安進公司在亞洲地區首個具有綜合研發功能的研發中心。

黃教授推測，輝瑞可能意識到，生物葯已經進入蓬勃發展的階段，如果不在這個階段積极參与，將來中國市場很可能會被本土企業主導。而輝瑞希望的是，在中國仿製葯——包括創新型仿製葯——市場，佔據一定的市場份額。

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