胖紙的福音 哈佛大學新發現的減肥神葯

據預測，到了2030年美國會有約一半人口過重，中國的情況好點，但也好不到哪去。肥胖有可能會導致一系列身體機能失調甚至疾病，如II型糖尿病、動脈粥樣硬化、心血管疾病等等。儘管學術界和工業界都投入了大量資源和精力開發減肥藥（真正的葯，不是那些號稱減肥的保健品），目前市場上的藥物只能減重3%~10%，對廣大胖胖來說只是杯水車薪，而且，更要命的是這些葯還有不少副作用。真正安全有效的減肥藥「千呼萬喚未出來」，全世界的胖胖們都急切盼望著。

好消息來了！哈佛大學Umut Ozcan教授團隊最近發表了一系列重量級文章，減肥神葯呼之欲出。（Withaferin A is a leptin sensitizer with strong antidiabetic properties in mice. Nature Medicine, 2016, DOI: 10.1038/nm.4145）

Ozcan組最新發現的withaferin A在22天內使肥胖小鼠體重降低25%！圖片來源：Nature Medicine

故事要從瘦蛋白（Leptin，又稱「瘦素」，多麼美好的名字啊）說起。這是一種調節多項生理指標的蛋白類激素，它與食物攝入、能量釋放、繁殖、免疫系統和葡萄糖代謝都密切相關。二十年前，當瘦蛋白首次被發現時，人們覺得治療肥胖有望了。但到目前為止，以瘦蛋白為靶點的減肥藥研發還在奮戰中。

越來越多的病理學證據表明，肥胖過程中，瘦蛋白的信號會減弱，機體會產生瘦蛋白抵抗。不過科學家暫時還不能完全理解其分子機制。其中一個機制是內質網應激。內質網是一種細胞器，它負責分泌蛋白、膽固醇和磷脂，製造細胞膜。內質網的平衡一旦打破，就會啟動一套非常複雜的信號通路——未摺疊蛋白反應（UPR，曾獲2014年拉斯克基礎醫學獎）。作為細胞的防禦手段，激活UPR能穩定或重建內質網穩態，對細胞正常的生理過程非常重要。不過持續的內質網應激反應會助長多種疾病，包括II型糖尿病、癌症、動脈粥樣硬化、炎症和神經退行性疾病。

不久前，Ozcan教授團隊證明了下丘腦神經元的內質網應激是形成瘦蛋白抵抗的關鍵環節，隨之而來的就是肥胖。對於老鼠這樣瘦蛋白敏感的動物，用4-苯丁酸鈉（4-PBA）和牛磺熊去氧膽酸（TUDCA）可以減輕其體重。但這些化合物藥效太弱，對人沒什麼用。X盒結合蛋白1（XBP1s）的剪接形式是內質網穩態的主要感受器，該團隊還研究了XBP1s對瘦蛋白信號的調節作用。

基於以上成果，該團隊搜索了布羅德研究所（Broad Institute）的小分子基因表達譜資料庫（CMAP），他們要找尋的小分子對基因調控的效果，要與XBP1s過表達的組織或4-PBA/TUDCA治療後的小鼠組織類似。他們成功鎖定了一個分子——雷公藤紅素（Cell, 2015, 161, 999-1011），它是潛在的瘦蛋白增敏劑，能減少肥胖小鼠的食物攝入並降低體重。

雷公藤紅素上調（紅色）和下調（藍色）的基因。圖片來源：Nature Medicine

這裡有必要科普一下藥物研發利器CMAP。CMAP全稱Connectivity Map，是一個由哈佛、劍橋與麻省理工等多個頂級機構構建的基因表達譜資料庫，目前收錄了一千餘個小分子的數據（Science, 2006, 313, 1929-1935）。它利用小分子藥物處理人類細胞後的基因表現差異，建立一個小分子藥物、基因表現與疾病相互關聯的生物應用資料庫。這個資料庫提示了基因、疾病與藥物的關聯性，對藥物研發助力良多。科學家能夠用CMAP快速處理基因表達譜的數據，比對出與疾病高關聯性的藥物，並能夠歸納出藥物分子可能的作用機制方向。

成功應用CMAP的例子很多，簡單來說就是有了對某種疾病確證的藥物分子A，用A處理不同的細胞系，分析不同細胞系的基因上調、下調情況，並以此為標準。同樣測試化合物B、C、D、E……，結果分別於A比對，程序給出打分，分數越接近1，說明該分子與A的藥效越接近，分數若是負數，則說明藥效可能相反。

以雷公藤紅素為參照，withaferin A的打分結果非常接近1。圖片來源：Nature Medicine

雷公藤紅素由CMAP綜合分析了肝臟細胞和下丘腦細胞的六個不同的基因表達數據後得到，它能有效緩解內質網應激和瘦蛋白抵抗。因此，該團隊繼續以雷公藤紅素的基因表達圖譜為標杆，繼續尋找新的瘦蛋白增敏劑。

利用CMAP發掘withaferin A的流程。圖片來源：Nature Medicine

在CMAP幫助下，該團隊成功發現了一個化合物withaferin A，它和雷公藤紅素的基因表達圖譜非常類似。Withaferin A屬於睡茄內酯家族，是一種甾體內酯化合物。它提取自藥用植物睡茄（Withania somnifera）的葉子、漿果和根部。Withaferin A是睡茄50餘種提取物中的一個，這種植物在傳統印度醫學中被用於治療癌症、焦慮、衰老、炎症和自身免疫疾病。

氘評：

從4-苯丁酸鈉和牛磺熊去氧膽酸到雷公藤紅素，再到withaferin A，步步為營。CMAP有點兒意思。另外，吃藥什麼的都是萬般無奈的選擇，胖紙們還是管住嘴、邁開腿吧。

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